[發(fā)明專利]新型成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21類似物在治療彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810342757.7
• 申請(qǐng)日: 2018-04-17
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108434441A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-08-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 于丹;張勝奇;李德山
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 哈爾濱博翱生物醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/18
• 分類號(hào): A61K38/18;A61P11/00
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明公開(kāi)了一種成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子?21改造工藝，及改造后的新型成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子?21類似物在治療彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病治療和/或預(yù)防中的應(yīng)用。本發(fā)明還保護(hù)一種治療和/或預(yù)防彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病的藥物，其活性成分為成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子?21類似物。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子?21類似物能夠有效抑制彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病的發(fā)生，可作為藥物治療和/或預(yù)防彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病，對(duì)于彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病的治療和預(yù)防具有重大價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21改造工藝，及經(jīng)過(guò)改造后的新型成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21類似物的一種新用途，即新型成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21類似物在治療彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病是眾多肺部疾病發(fā)展到晚期的共同結(jié)局，其主要病理特征是慢性肺間質(zhì)性炎癥、成纖維細(xì)胞的活化增殖、細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrixc，ECM）的過(guò)度沉積，最終導(dǎo)致肺的組織結(jié)構(gòu)破壞、功能受損、呼吸衰竭，甚至死亡。

研究表明，彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病的發(fā)病因素眾多，目前約有200種，包括自身免疫性疾病、藥物、環(huán)境、感染、遺傳等。還有部分彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病因誘因不明，被稱為特發(fā)性肺纖維化（IPF），嚴(yán)重程度與肺癌相當(dāng)，5年的生存率只有30%～50%。據(jù)保守估計(jì)，我國(guó)現(xiàn)有彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病患者320萬(wàn)人，平均每天增加10位患者，死亡2位，且發(fā)病率也在呈現(xiàn)急劇上升趨勢(shì)，已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人體健康的重要疾病之一。

目前，用于治療彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病的藥物種類主要包括抗炎藥物、抗氧化劑、中藥、抗纖維化藥物以及基因工程抗體等。特異性抗纖維化的藥物僅有吡非尼酮和尼達(dá)尼布，臨床療效較好。于2014年10月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)，可有效減緩輕至中度IPF患者的肺功能衰退，延緩疾病進(jìn)展。但是，兩者均會(huì)導(dǎo)致明顯的副作用，如吡非尼酮導(dǎo)致胃腸道和皮膚過(guò)敏反應(yīng)，尼達(dá)尼布引起腹瀉等。所以，目前臨床上仍然缺乏安全而有效的特異性治療彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病的藥物。此外，隨著彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病的致病機(jī)制研究的逐漸深入，研究者又開(kāi)發(fā)了用于彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病治療的新藥物和新途徑，但大部分研究仍處于臨床前或臨床研究階段。因此，研究治療彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病更加安全和有效的藥物成為全世界科研工作者的競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn)之一。

彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病的主要分子機(jī)制包括炎癥反應(yīng)、肺成纖維細(xì)胞到肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）、基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMPs）/金屬蛋白酶組織抑制劑（Tissueinhibitor of metalloproteinase，TIMP）失衡、氧化應(yīng)激和相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路活化等。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)EMT是彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病發(fā)生的重要機(jī)制之一。在彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病發(fā)生的過(guò)程中，肺泡上皮細(xì)胞失去其上皮的結(jié)構(gòu)和功能，轉(zhuǎn)變成間充質(zhì)細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞，進(jìn)而分泌大量的ECM聚集在肺部，導(dǎo)致肺臟瘢痕和僵硬，從而形成彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病。肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生EMT時(shí)，其上皮細(xì)胞標(biāo)志物如E-鈣黏蛋白（E-cadherin）、角蛋白（keratin）等消失，進(jìn)而出現(xiàn)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）、波形蛋白（Vimentin）等間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物。現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外大量研究均證實(shí)，TGF-β1在EMT的發(fā)生和發(fā)展中起到了重要作用。大量研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS可以促進(jìn)TGF-β1的表達(dá)和活化。因此，提高機(jī)體的抗氧化能力，可抑制TGF-β1的表達(dá)和活化，進(jìn)而抑制EMT，有效緩解彌漫性間質(zhì)性肺臟疾病。

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21因具有調(diào)節(jié)糖脂代謝等功能成為研究的焦點(diǎn)。但其作用效果缺乏穩(wěn)定性，確切的作用還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。藥物基因本身的結(jié)構(gòu)和活性是決定其作用的效果及穩(wěn)定性的重要因素之一。因此，對(duì)人源成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21進(jìn)行分子改造及優(yōu)化表達(dá)，已成為該領(lǐng)域近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容