[發明專利]一種鹽酸普拉克索片雜質BI-II546CL制備方法

在審

• 申請號: 201810339057.2
• 申請日: 2018-04-16
• 公開（公告）號: CN108484525A
• 公開（公告）日: 2018-09-04
• 發明（設計）人: 劉旭;蔡偉;徐鏡人;梁慧興;尹利獻;曹兵;董志奎;石瑩;胡觀明
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D277/60
• 分類號: C07D277/60
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;張奎燕

本發明公開了一種鹽酸普拉克索片降解雜質BI?II546CL的制備方法，所述方法以2?氨基?4,5,6,7?四氫?6?丙胺?苯并噻唑?7?醇為起始原料，依次經Boc和乙酰基對不同氨基進行保護、二氧化錳氧化、脫保護步驟而得到目標雜質BI?II546CL。本合成方法純度高、條件溫和、安全性高、重復性好，適合雜質BI?II546CL的制備。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，特別涉及一種鹽酸普拉克索片雜質BI-II546CL的制備方法。

背景技術

鹽酸普拉克索片是由勃林格英格翰公司(BOEHRINGER INGELHEIM)研制的一種新型治療帕金森病(PD)的藥物，于1997年先后在美國和歐洲上市，并于2005年在中國上市，商品名：森福羅。其屬于新型非麥角類多巴胺激動劑，在PD早期單用可以緩解運動癥狀，推遲左旋多巴的應用；在PD中晚期與左旋多巴聯用可延緩和減輕運動并發癥，同時可改善PD患者的焦慮、抑郁、易激惹、偏執等情緒問題。鹽酸普拉克索的結構式如下：

人用藥物注冊技術要求國際協調會(ICH)的相關指導原則明確指出，有關物質的存在可能直接影響到產品的質量及安全性，因此對產品中雜質的控制有著重要的意義。

雜質BI-II546CL是鹽酸普拉克索片的有關物質之一，目前有兩篇文獻報道了其制備。

文獻Organic Process Research&Development.20(11),1899-1905(2016)公開了雜質BI-II546CL的制備方法，制備路線如下：

該合成方法反應液中雜質數量多且含量高，導致最終目標雜質BI-II546CL的純度低于10％，無法滿足作為對照品的要求。

文獻Chinese Journal of Pharmaceuticals 2013,44(6)中報道了雜質BI-II546CL的另外一種合成方法，該方法是以2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-丙胺-苯并噻唑-7-醇為起始原料，經氯鉻酸吡啶鎓鹽(PCC)氧化而得，路線如下：

該路線步驟少、操作方便，但多次實驗表明其無法得到目標產品。

發明內容

本發明人開發了一種鹽酸普拉克索片雜質BI-II546CL的制備方法，該方法得到的產品純度高、制備條件溫和、安全性高、重復性好。

本發明目的是提供一種鹽酸普拉克索片雜質BI-II546CL的制備方法。

在本發明的實施方案中，本發明提供了一種鹽酸普拉克索片雜質BI-II546CL的制備方法，包括如下步驟：

(1)2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-丙胺-苯并噻唑-7-醇即SM1在三乙胺存在下與(Boc)₂O反應，得到N-正丙基-N-6-(2-氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M1；

(2)將步驟(1)得到的N-正丙基-N-6-(2-氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M1在三乙胺存在下與乙酰氯反應，得到N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M2；

(3)將步驟(2)得到的N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-羥基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M2經二氧化錳氧化反應，得到N-正丙基-N-6-(2-乙酰氨基-7-氧代-4,5,6,7-四氫苯并噻唑)氨基甲酸叔丁酯即中間體M3；