[發明專利]Bcl-6小分子抑制劑用于制備預防或治療cGVHD的藥物

在審

• 申請號: 201810338600.7
• 申請日: 2018-04-16
• 公開（公告）號: CN108685880A
• 公開（公告）日: 2018-10-23
• 發明（設計）人: 翁建宇;陳曉梅;賴沛龍;杜欣;王玉連;晁志;黃欣;耿素霞;曾令基
• 申請（專利權）人: 廣東省人民醫院(廣東省醫學科學院)
• 主分類號: A61K31/00
• 分類號: A61K31/00;A61P35/00;A61P37/06
• 代理公司: 廣州新諾專利商標事務所有限公司 44100
• 代理人: 劉菁菁

本發明公開了一種Bcl?6小分子抑制劑用于制備預防或治療cGVHD的藥物。該藥物用于預防小鼠cGVHD取得較好療效。

技術領域

本發明屬于慢性移植物抗宿主病(Chronic graft versus host disease,cGVHD)的預防和治療技術領域，具體涉及一種Bcl-6小分子抑制劑預防和治療cGVHD的應用。

背景技術

慢性移植物抗宿主病(Chronic graft versus host disease,cGVHD)是一種表現為多器官、多組織慢性炎癥和纖維化樣病理損傷，臨床表現為類似自身免疫性疾病樣的綜合癥，是異基因造血干細胞移植(allogeneic hemapoietic stem cellstransplantation,allo-HSCT)后主要嚴重并發癥和非復發死亡原因。隨著allo-HSCT越來越多地用于年齡較大的患者，以及單倍體移植、供者淋巴細胞輸注的不斷增加，cGVHD的發生率呈上升趨勢。盡管涌現了大量新型免疫抑制劑，但除皮質激素作為一線藥物治療外，其他藥物療效欠佳，難治型cGVHD的病死率仍高達50％。現有免疫抑制治療手段以非選擇性抑制T細胞或去除B細胞為主，非靶向治療手段導致惡性腫瘤復發、嚴重感染、繼發第二腫瘤以及cGVHD病情遷延反復，嚴重影響患者的生存質量。因此，深入探索cGVHD的發病機制，探索精確的靶向治療模式，在移植免疫研究領域中具有重要的意義。

人類cGVHD臨床表現與系統性紅斑狼瘡、重癥肌無力、干燥綜合征等自身免疫性疾病類似，但其發病機制至今仍不明確，大量研究證明B細胞作為啟動特異性T細胞免疫應答的抗原遞呈細胞，又作為體液免疫的效應細胞，在cGVHD發生、發展中起著越來越重要作用。而B細胞活化及功能實施依賴于T細胞的輔助，最近研究發現，定位于淋巴濾泡，表達CXCR5、可誘導共刺激分子(inducible costimulator，ICOS)分子、B細胞淋巴瘤-6(B-cell CLL/lymphoma6，Bcl-6)、PD-1和IL-21的濾泡輔助性T細胞(Follicular Helper T cells,Tfh)是B細胞的主要輔助細胞，在啟動體液免疫應答中發揮關鍵作用(Fazilleau N,Mark L,Mcheyzer-Williams L J,et al.Follicular helper T cells:lineage and location[J].Immunity,2009,30(3):324-335；Ma C S,Deenick E K,Batten M,et al.Theorigins,function,and regulation of T follicular helper cells[J].J Exp Med,2012,209(7):1241-1253)。微環境中的信號刺激(如IL-21)和STAT3活化加強了Tfh細胞的B細胞輔助作用能力。無論是動物實驗還是臨床初步研究均證實Tfh細胞過度活化、相關分子表達異常可致漿細胞的抗體產生增加，抗體介導的體液免疫反應紊亂，引發自身免疫性疾病的發生。然而，Tfh在具有自身免疫性疾病特征的cGVHD中的作用如何？研究表明，Bcl-6是調控初始T細胞分化為Tfh的關鍵轉錄因子，初始CD4+T細胞分化為各功能亞群時，Bcl-6通過STAT3途徑優先表達于Tfh，而不表達于Thl和Th2細胞，CXCR5的表達依賴于Bcl-6，缺乏Bcl-6的T細胞無法分化為Tfh細胞；Bcl-6可有效地保護前體B細胞在生發中心Ig親和力成熟的過程免于凋亡，并能促使其分化為漿細胞，進而分泌抗體(Duy C,Yu J J,NaharR,et al.BCL6is critical for the development of a diverse primary B cellrepertoire[J].J Exp Med,2010,207(6):1209-1221)。動物研究證明，Bcl-6缺陷的小鼠，無法形成生發中心(germinal center，GC)或GC形成減少(Liu X,Yan X,Zhong B,etal.Bcl6expression specifies the T follicular helper cell program in vivo[J].JExp Med,2012,209(10):1841-1852,S1-S24)。