[發明專利]一種含氟嘧啶類醫藥中間體2;4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法在審
| 申請號： | 201810338370.4 | 申請日： | 2018-04-16 |
| 公開（公告）號： | CN108503592A | 公開（公告）日： | 2018-09-07 |
| 發明（設計）人： | 徐偉明;馮冬祥;王棟 | 申請（專利權）人： | 浙江科聚生物醫藥有限公司 |
| 主分類號： | C07D239/30 | 分類號： | C07D239/30 |
| 代理公司： | 杭州君度專利代理事務所(特殊普通合伙) 33240 | 代理人： | 鄭芳;王桂名 |
| 地址： | 310018 浙江省杭州市經濟技術*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 尿嘧啶 三氟甲基 醫藥中間體 含氟嘧啶 三氯氧磷 三氟甲基亞磺酸鈉 有機自由基引發劑 合成 二異丙基乙基胺 三氟甲基嘧啶 壓力反應容器 原子經濟性 后處理 產品純度 過硫酸鹽 使用壓力 水作溶劑 有機溶劑 制備過程 污染 | ||
1.一種含氟嘧啶類醫藥中間體2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，其特征在于包括下述步驟：
(1)在裝有溫度計、攪拌器的反應容器中加入尿嘧啶，三氟甲基亞磺酸鈉，過硫酸鹽和水，控制反應溫度30～90℃，反應1～9h時間后處理得到5-三氟甲基尿嘧啶；
(2)將步驟(1)得到的5-三氟甲基尿嘧啶、三氯氧磷、二異丙基乙基胺加入到壓力反應容器中，在反應溫度為150～220℃的條件下加熱反應3～15h，反應結束后冷卻至常溫，后處理，得產物。
2.根據權利要求1所述含氟嘧啶類醫藥中間體2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的過硫酸鹽為過硫酸鉀、過硫酸鈣、過硫酸鈉、過硫酸鎂、過硫酸銨、過硫酸亞鐵、過硫酸銅、過硫酸鋰、過硫酸鋅、過硫酸鋁中的一種或多種。
3.根據權利要求1所述含氟嘧啶類醫藥中間體2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的水與尿嘧啶的質量比為10～30：1。
4.根據權利要求1所述含氟嘧啶類醫藥中間體2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的尿嘧啶與三氟甲基亞磺酸鈉的摩爾比為1：1～3。
5.根據權利要求1所述含氟嘧啶類醫藥中間體2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述的尿嘧啶與過硫酸鹽的摩爾比為1：1～3。
6.根據權利要求1所述含氟嘧啶類醫藥中間體2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，應溫度為50～70℃。
7.根據權利要求1所述含氟嘧啶類醫藥中間體2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，所述的5-三氟甲基尿嘧啶與三氯氧磷的摩爾比為1：0.75～2。
8.根據權利要求1所述含氟嘧啶類醫藥中間體2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，所述的5-三氟甲基尿嘧啶與二異丙基乙基胺的摩爾比為5～10：1。
9.根據權利要求1所述含氟嘧啶類醫藥中間體2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，反應溫度為160～170℃。
10.根據權利要求1所述含氟嘧啶類醫藥中間體2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶的合成方法，其特征在于包括下述步驟：
(1)在裝有溫度計、攪拌器的反應容器中加入11.2克尿嘧啶，23.4克三氟甲基亞磺酸鈉，加入150毫升水使其溶解，升高溫度至60℃，控制反應溫度在60～65℃，分批加入50克過硫酸鈉和5克過硫酸銅混合物，反應6小時后，蒸去100毫升水后，冷卻析出，過濾干燥，得到5-三氟甲基尿嘧啶；
(2)在裝有溫度計、攪拌器的壓力容器中加入16克5-三氟甲基尿嘧啶，23克三氯氧磷，0.19克二異丙基乙基胺，控制反應溫度165℃，加熱反應9小時，反應結束后冷卻至常溫，減壓蒸餾得產物。
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