[發明專利]一種注射用左亞葉酸鈣凍干粉針的生產工藝

有效

• 申請號: 201810333843.1
• 申請日: 2018-04-13
• 公開（公告）號: CN108392470B
• 公開（公告）日: 2019-09-10
• 發明（設計）人: 屈倩倩;史宣宇;李方年;田欣欣
• 申請（專利權）人: 健進制藥有限公司;南京健友生化制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/519;A61K47/10;A61P39/02;A61P1/12;A61P1/14;A61P7/06;A61P35/00;F26B5/06
• 代理公司: 成都環泰知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 51242
• 代理人: 李斌;鄒翠

本發明提供了一種注射用左亞葉酸鈣凍干粉針的生產工藝，包括如下步驟：(1)在配液罐中加入40℃～50℃的注射用水；(2)按質量計，加入1份甘露醇攪拌至溶解，保持藥液溫度40℃～50℃；(3)加入1份左亞葉酸鈣原料藥攪拌至溶解，降低藥液溫度至20℃～30℃，調節pH至7.8?8.2，加入注射用水定容至1000份；(4)除菌過濾,灌裝,凍干后,得制劑產品。該工藝可以有效控制成品中的雜質水平，使其優于美國市售原研藥。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種注射用左亞葉酸鈣凍干粉針的生產工藝。

背景技術

注射用左亞葉酸鈣臨床常用于預防甲氨蝶呤過量或大劑量治療后所引起的嚴重毒性作用。當口服葉酸療效不佳時，也用于口炎性腹瀉、營養不良、妊娠期或嬰兒期引起的巨幼細胞性貧血，但對維生素B12缺乏性貧血并不適用。近年也應用亞葉酸鈣作為結腸、直腸癌的輔助治療，與氟尿嘧啶聯合應用，可延長存活期。

發明專利CN03121530.0，公開了一種左亞葉酸鈣的注射藥劑，注射藥劑中含有甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氯化鈉、水解蛋白，至少一種輔料，注射用水為溶劑，且主藥與輔料的重量配比為1∶0.5-1∶500。注射藥劑包括經過干燥以后的粉針劑和直接制取的液劑。該專利采用傳統活性炭吸附降低內毒素的工藝，可能引入再次污染及引起產品含量降低；工藝在定容后調pH，容易造成藥液含量偏低，且不易控制。

發明內容

為解決現有技術中存在的問題，本發明提供了一種注射用左亞葉酸鈣凍干粉針的生產工藝。該工藝可以有效控制成品中的雜質水平，使其優于美國市售原研藥。

為了實現本發明的目的，本發明采用的技術方案是：

一種注射用左亞葉酸鈣凍干粉針的生產工藝，包括如下步驟：

(1)在配液罐中加入40℃～50℃的注射用水；

(2)按質量計，加入1份甘露醇攪拌至溶解，保持藥液溫度40℃～50℃；

(3)加入1份左亞葉酸鈣原料藥攪拌至溶解，降低藥液溫度至20℃～30℃，調節pH至7.8-8.2，加入注射用水定容至1000份；

(4)除菌過濾,灌裝,凍干后,得制劑產品。

本發明所述原料藥的內毒素<0.500EU/mg，甘露醇的內毒素小于2.5EU/g。采用控制內毒素的原輔料進行生產，有效保證產品的安全性。

所述的第(3)步采用0.05mol/L氫氧化鈉溶液或者0.05mol/L鹽酸溶液調節pH值。

所述第(1)步加入90％需求量的注射用水，第(3)步加入余下需求量的注射用水。由于工藝是定容前調節pH，初加水90％，可以保證定容前后pH基本一致。

本發明所述除菌過濾是指先用過濾器對藥液進行降低微生物負荷的過濾，再通過兩個串聯的除菌過濾器對藥液進行除菌。保證了產品的無菌性。

本發明所述凍干工藝如下：

A、室溫20℃～25℃上料，降溫至0℃～13℃，保持1h～3h；

B、繼續降溫至-40℃～-45℃，保留4h～8h；

C、升溫至-15～-10℃，保留1h～5h；

D、降溫至-40℃～-45℃，保留3h～6h

E、控制真空度100～400μbar，升溫至-5℃～0℃，保留15h～20h；

F、控制真空度100～400μbar，升溫至35℃～45℃，保留13h～20h；

G、控制真空度100～400μbar，降低溫度至20℃～25℃，保留1.5h～3h。