[發明專利]G蛋白偶聯受體-配體相互作用關系的預測方法及預測系統

在審

• 申請號: 201810329690.3
• 申請日: 2018-04-13
• 公開（公告）號: CN108647487A
• 公開（公告）日: 2018-10-12
• 發明（設計）人: 江振然;陶然;陳范曙
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: G06F19/16
• 分類號: G06F19/16;G06F19/24
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

本發明公開了一種基于多信息整合的G蛋白偶聯受體(GPCR)?配體相互作用的預測方法，其包括：構建非孤兒受體的G蛋白偶聯受體?配體相互作用網絡結構圖；將孤兒受體與非孤兒受體之間的受體?受體關系嵌入到所述受體?配體關系網絡中，基于網絡中節點之間的距離關系；構建受體?配體作用對的特征關系，結合集成學習方法，實現了對受體?配體潛在關系的有效預測。本發明方法針對GPCR及其配體的生物學特征，建立并實現適合G蛋白偶聯受體?配體相互作用關系的預測以及孤兒GPCR潛在配體的預測，實驗表明該方法預測效果好，有較為廣泛的應用前景。本發明還公開了一種基于多信息整合的G蛋白偶聯受體(GPCR)?配體相互作用的預測系統。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，具體涉及一種預測G蛋白偶聯受體-配體相互作用關系的方法及其生物學用途。

背景技術

G蛋白偶聯受體(G-protein coupledreceptor,GPCR)是目前最大的跨膜蛋白質超家族。G蛋白偶聯受體的蛋白質結構包括七個跨細胞膜的α螺旋區域(TM)，一個細胞內的碳端區域(C terminal)，一個細胞外的氮端區域(N terminal)，三個細胞內環區域(ICL)，三個細胞外環區域(ECL)。G蛋白偶聯受體普遍存在于人體中，廣泛地參與了人的生理系統的各個調節過程，其功能異常是導致包括心血管疾病、腫瘤、代謝性疾病和神經變性疾病等重大疾病的主要機制。與此同時，GPCRs也是目前制藥行業重要的藥物靶點，由826個成員組成，目前40％以上的上市藥物以GPCR為靶點。然而目前在市場上的藥物只針對了其中的一百多個GPCRs，這只是整個GPCR家族的很小部分，所以有很大一部分的GPCRs都有可能成為新的藥物靶標。因此，找到上述GPCRs的潛在配體對于藥物研發具有重要的實際應用價值。

現階段，由于GPCRs和其它膜蛋白一樣，不太容易得到晶體，很難利用X射線衍射或NMR等技術得到它們的三維空間結構，因此對GPCR晶體結構解析方面的挑戰一直限制了針對這些靶點結構的藥物設計。所以傳統的分子對接技術在解析受體-配體關系上受到了限制。雖然有些研究人員利用同源建模的方法，用已知的牛視紫紅質的晶體結構作為模板，然后對這些模型化的結構進行大規模分子對接，進而識別新的受體-配體關系。但是這種方法仍然存在準確率低的問題，而且這些方法只是適合于家族A的GPCRs，對于家族B，C，D的GPCRs由于和牛視紫紅質的序列相似性比較低而不能夠得到廣泛的應用。此外，考慮到傳統生物學實驗手段的過程比較耗時和費力，因此迫切需要開發有效的計算方法實現對G蛋白偶聯受體-配體相互作用關系的預測。目前結合機器學習和統計學知識的方法在預測受體-配體關系上得到了廣泛的應用，也取得了不錯的效果，這也是本專利擬解決受體-配體關系預測的重要依據和手段。

近年來，由于受到受體晶體結構數量的限制，關于GPCR的配體預測主要是一些針對配體信息的方法，比如基于屬性特征的方法、基于藥效團模型的方法、基于子結構的方法。這些方法都不需要知道任何有關受體的信息。但是有關研究表明，如果可以有效的結合受體的信息又能夠增加預測受體-配體相互作用關系的準確率。化學基因組學是一個新的領域，旨在找出所有可能的受體-配體關系對，這個方法既涉及到了受體的特征信息又涉及了配體方面的信息。而且化學基因組方法關注的重心不是單個的配體或者受體，而是以受體-配體組成的一個關系對為研究對象，它的核心思想是相似的受體結合相似的配體。目前，隨著研究人員的不斷努力，出現了越來越多的一些新的基于化學基因組學的預測受體-配體關系的方法，如基于先驗知識的方法和基于序列相關性的方法等。另外還有些人通過設計受體-配體對的核函數，然后利用受體相似性核函數和配體相似性核函數，計算受體-配體對之間的相似性，再結合不同的分類器，推斷出受體-配體之間的關聯程度。但是這種方法過多的依賴了受體相似性和配體相似性，而且計算這些相似性的準確率將會直接影響到預測結果的真實性和正確率。