[發明專利]制備達格列凈的方法

在審

• 申請號: 201810328325.0
• 申請日: 2018-04-13
• 公開（公告）號: CN108530408A
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發明（設計）人: 胡林;鄒平;邱小龍;儲玲玲;茍少華;李小躍;王平;時光好;張新剛;沈偉;王東輝;曹雷;陳俊
• 申請（專利權）人: 海門慧聚藥業有限公司;東南大學
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明的目的在于提供一種步驟更短、更有效的合成達格列凈的方法。該方法以5?溴?2?氯?4’?乙氧基二苯甲酮為起始物，經強酸催化完成縮酮保護，獲得的二芳基縮酮化合物用鎂處理后與三甲硅基保護的葡萄糖酸內酯反應，稀酸淬滅后得到的半縮酮化合物還原即可完成達格列凈的制備。

技術領域

本發明屬于原料藥制備方法領域，具體涉及原料藥達格列凈的制備。

背景技術

達格列凈丙二醇一水合物(dapagliflozin Propanediol Monohydrate)是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，由百時美施貴寶(Bristol-Myers-Squibb，BMS)和阿斯利康(AstraZeneca，AZ)共同研發，首先于2012年11月12日獲歐洲藥品管理局(EMA)批準，是全球第一個獲得上市用于治療2型糖尿病的SGLT2抑制劑。美國食品藥品監督管理局(FDA)于2014年1月8日宣布，批準將其用于2型糖尿病的治療?；谠?,400多例2型糖尿病患者中進行的16項臨床試驗的結果顯示，該藥物治療可改善糖化血紅蛋白A1c。其口服藥物的作用機制為，通過抑制表達于腎臟的SGLT2，減少腎臟的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，從而在不增加胰島素分泌的情況下降低血漿葡萄糖水平。2017年3月13日，阿斯利康中國宣布，中國食品藥品監督管理總局(CFDA)正式批準阿斯利康旗下的糖尿病治療創新藥達格列凈丙二醇一水合物可作為單藥治療，用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制，由此該藥物成為在我國上市的首個鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑。該藥物在國內的上市，為中國的2型糖尿病患者帶來了新的選擇，使更多人能從中獲益，從而進一步改善中國2型糖尿病的控制率和臨床結局。2018年3月，阿斯利康(AstraZeneca)更是宣布，EMA已受理達格列凈丙二醇一水合物的上市許可變更申請(MAV)，此次MAV尋求批準達格列凈丙二醇一水合物作為胰島素療法的一種口服輔助治療藥物，用于接受胰島素治療但血糖水平控制不佳的1型糖尿病成人患者，改善其血糖控制。如果獲批，達格列凈丙二醇一水合物有望成為歐洲批準治療1型糖尿病的首個選擇性SGLT2抑制劑，同時對1型和2型糖尿病有治療作用，其應用市場巨大。

達格列凈丙二醇一水合物,商品名：Farxiga(安達唐)，是含有一分子水和一分子S-1,2-丙二醇的共晶化合物，其非共晶物達格列凈的化學名稱為2-氯-5-(2,3,4,6-四-羥基-β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷，化學結構式如下(式I)所示：

關于達格列凈(式I)的合成方法有諸多文獻報道，Sebastien Lemaire等報道了以α-無水葡萄糖酯為起始物的方法(Org.Lett.2012,14,1480-1483)，起始物經特戊?；Ｗo五個羥基后，在溴化氫醋酸溶液作用下產生吡喃溴代物，溴化物與5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷(式V)在鎂鋰試劑和溴化鋅作用下產生的芳基鋅試劑反應，最后經甲醇鈉脫除特戊酰基保護得到式I，其反應路線如下所示：

WO2013068850公開了以1,6-脫水-β-D-吡喃葡萄糖為起始物，經叔丁基二苯基硅基保護羥基，再與由5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷(式V)制備的芳基格氏試劑在三氯化鋁催化下反應，最后四丁基氟化銨(TBAF)脫除硅保護基得到式I的方法，路線如下所示：

另一類合成式I的主要策略是葡萄糖酸內酯法，該法使用廉價的D-葡萄糖酸內酯為反應物。如BMS的專利WO2004063209A3報道的方法如下所示：