[發明專利]一種用于包載抗腫瘤藥物的還原響應型納米材料的制備方法

在審

• 申請號: 201810328003.6
• 申請日: 2018-04-12
• 公開（公告）號: CN108309937A
• 公開（公告）日: 2018-07-24
• 發明（設計）人: 喻永杰;胡志國;王小坤;趙沙沙
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;A61K47/02;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

本發明解決的技術問題是提供了一種用于包載抗腫瘤藥物的還原響應型納米材料的制備方法，通過對HNTs表面進行用硅烷偶聯劑共價修飾，接入末端帶氨基的含雙硫鍵納米管，同時通過納米管末端氨基和嵌段聚合物PEO?b?PAA末端羧基之間的靜電作用形成HNTs?聚合物納米復合材料。在設計時加入氧化還原響應基團雙硫鍵使其能夠用于抗腫瘤藥物的載體，同時達到讓藥物載體在體內能保持長程循環和在病變部位快速釋藥。聚合物膠束穩定的交聯結構能夠提高膠束的穩定性，作為藥物載體能夠增強藥物穩定性，基于雙硫鍵的膠束能夠實現藥物在腫瘤部位釋放，提高治療效果。

技術領域

本發明屬于納米藥物載體的制備技術領域，具體涉及一種用于包載抗腫瘤藥物的還原響應型納米材料的制備方法。

背景技術

腫瘤在我國是威脅人類健康的重大疾病之一，目前，化療是臨床上治療腫瘤最有效的方法，但是化療藥物的選擇性和水溶性較差，并且有毒副作用，在殺死腫瘤細胞的同時也能殺死正常的組織細胞。此外，多種腫瘤細胞對化療藥物的不敏感性以及其固有的多藥耐藥性，進一步降低了治療效果。

納米藥物載體因其具有靶向性、特異性、吸收快、定量準確、載藥量高及可以控制藥物釋放速度、延長藥物作用時間和提高藥物穩定性等特點而受到人們的關注。因此我們可以從以下兩個方面進行研究：(1)將抗腫瘤藥物進行結構改性，合成新型的抗腫瘤前體藥物；(2)將納米技術與藥物載體結合起來，研究開發納米藥物載體輸送體系。

埃洛石納米管(HNTs)因其具有環境友好、生物相容性好及自然界豐富的特點而成為發展生物醫學的重要納米材料。利用埃洛石納米管內外都含有羥基的特點，對其進行接枝改性可改善其結構性質，并使埃洛石納米管功能化。到目前為止，HNTs-聚合物納米復合材料廣泛應用于組織工程支架、藥物輸送、癌癥細胞隔離、骨植入物和化妝品等領域。

還原響應型藥物輸送載體具有降低多藥耐藥性、提高藥物的釋放速度等優點。本發明對埃洛石納米管進行修飾并引入二硫鍵，使其具有還原響應性，通過溶液法將末端含氨基的雙硫鍵-HNTs和嵌段聚合物MPEG-b-PAA通過靜電作用相互結合得到具有還原響應型的HNTs-PAA-MPEG納米復合材料，然后包載抗腫瘤藥物阿霉素作為還原型藥物載體。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了一種用于包載抗腫瘤藥物的還原響應型納米材料的制備方法，通過對HNTs表面進行用硅烷偶聯劑共價修飾，接入末端帶氨基的含雙硫鍵納米管，同時通過納米管末端氨基和嵌段聚合物PEO-b-PAA末端羧基之間的靜電作用形成HNTs-聚合物納米復合材料。在設計時加入氧化還原響應基團雙硫鍵使其能夠用于抗腫瘤藥物的載體，同時達到讓藥物載體在體內能保持長程循環和在病變部位快速釋藥。聚合物膠束穩定的交聯結構能夠提高膠束的穩定性，作為藥物載體能夠增強藥物穩定性，基于雙硫鍵的膠束能夠實現藥物在腫瘤部位釋放，提高治療效果。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案：一種用于包載抗腫瘤藥物的還原響應型納米材料的制備方法，其特征在于具體過程為：

(1)以不同分子量的聚乙二醇單甲醚(MPEG)和二溴異丁酰溴為原料合成大分子引發劑，隨后在溴化亞銅(CuBr)和五甲基二乙基三胺(PMDETA)存在的條件下通過原子轉移自由基聚合方法合成兩親嵌段聚合物MPEG-b-PtBA，再通過酸解得到嵌段聚合物MPEG-b-PAA；

(2)用硅烷偶聯劑氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)對HNTs表面進行共價修飾，在HNTs表面接入氨基后與丁二酸酐反應在末端引入羧基，再與胱胺反應在HNTs表面引入雙硫鍵基團；

(3)通過溶液法將末端含氨基的雙硫鍵-HNTs和嵌段聚合物MPEG-b-PAA通過靜電作用相互結合得到用于藥物輸送的還原響應型HNTs-PAA-MPEG納米材料。

本發明所述用于用于包載抗腫瘤藥物的還原響應型納米材料的結構式為：