[發明專利]靶向BCMA的嵌合抗原受體及其制法和應用

有效

• 申請號: 201810326346.9
• 申請日: 2018-04-12
• 公開（公告）號: CN110372796B
• 公開（公告）日: 2023-05-02
• 發明（設計）人: 魏雨恬;朱琳;李延峰;姚意弘;姚昕;黃家琪;張麗;朱恃貴
• 申請（專利權）人: 上海賽比曼生物科技有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/85;C12N5/10;A61K35/17;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生

本發明提供了一種靶向BCMA的嵌合抗原受體及其制法和應用。具體地，本發明提供了一種靶向BCMA的嵌合抗原受體，其包括靶向BCMA的scFv，鉸鏈區，跨膜區，和胞內信號結構域。本發明提供編碼該嵌合抗原受體的核酸分子和相應的表達載體、CAR?T細胞及其應用。本發明的嵌合抗原受體靶向BCMA陽性細胞，可以用于治療BCMA陽性B細胞淋巴瘤，多發性骨髓瘤和漿細胞白血病等疾病。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，更具體地涉及一種靶向BCMA的嵌合抗原受體及其制法和應用。

背景技術

BCMA是B細胞成熟抗原，又名CD269或TNFRSF17，是腫瘤壞死因子受體超家族的成員，它的配體是B細胞激活因子(BAFF)和增殖誘導配體(APRIL)。

BCMA與BAFF和APRIL的結合引發NF-kB激活，誘導抗凋亡Bcl-2成員例如Bcl-xL或者Bcl-2和Mcl-1的上調。BCMA和其配體的相互作用從不同方面調控體液免疫，B細胞的生長分化從而維護人體內環境穩定平衡。

BCMA的表達局限于B細胞系，在漿母細胞，漿細胞和一部分成熟B細胞上表達，在末端B細胞分化時增加，而在大部分B細胞，例如幼稚B細胞，記憶B細胞和B細胞生發中心以及其它器官都不表達。據報道，BCMA的表達對于骨髓中長壽的，固著的漿細胞很重要。所以，BCMA缺陷小鼠在骨髓中的漿細胞減少然而在脾臟中的漿細胞水平不受影響。成熟B細胞在BCMA敲除的小鼠中能正常分化成漿細胞。BCMA敲除小鼠看上去一切正常，似乎很健康，而且B細胞數量正常，但漿細胞卻不能長期存活。

BCMA也在惡性漿細胞中高表達，例如多發性骨髓瘤和漿細胞白血病，霍奇金淋巴瘤患者的HRS細胞中也被檢測出BCMA。在美國，血液系統的惡性腫瘤占所有惡性腫瘤約10％，骨髓瘤占全部惡性血液腫瘤的15％。據文獻報道，BCMA的表達和多發性骨髓瘤疾病進展有關。BCMA基因在骨髓瘤樣本中高表達，但在慢性淋巴細胞白血病，急性淋巴細胞白血病，急性T細胞型淋巴細胞白血病中表達很低。過表達BCMA配體BAFF和APRIL的老鼠模型中B細胞淋巴瘤明顯增長。與BCMA結合的配體被證明能調控表達BCMA的多發性骨髓瘤細胞的生長和生存。BCMA與BAFF和APRIL的結合能讓惡性漿細胞存活，因此，使表達BCMA的腫瘤細胞損耗，破壞BCMA配體與受體之間的相互作用能改善對多發性骨髓瘤或其他BCMA陽性B系惡性淋巴瘤的治療結果。

多發性骨髓瘤，也被稱作漿細胞瘤或者卡勒氏病，是一種難治愈的B細胞系的惡性腫瘤，特征是漿細胞異常增生，漿細胞是一種白細胞的類型，負責抗體的產生。美國國立癌癥研究所2017年發布的數據顯示骨髓瘤占所有腫瘤案例的1.8％，致死率為2.1％。2010年-2014年的統計結果顯示發病率約為十萬分之6.6每年，死亡率約為50％。多發性骨髓瘤屬于中老年疾病，在歐美國家中位發病年齡為68歲，男性多于女性，我國統計的發病年齡高峰為55-65歲，男女之比為2.35:1，我國尚無多發性骨髓瘤的確切流行病學調查資料，一般估計發病率與周邊東南亞和日本發病率相近，約為十萬分之一。多發性骨髓瘤的傳統治療方式包括化療和造血干細胞移植，但是這些方法復發率高。硼替佐米(PS-341)是第一個蛋白酶體抑制劑，于2003年獲FDA批準用于治療復發難治多發性骨髓瘤，以單獨或者聯合現有藥物治療的形式，結果喜人。該藥也于2005年在中國上市，現已成為與沙利度胺，地塞米松等常用治療多發性骨髓瘤的方案選擇之一。多發性骨髓瘤治療方法通常是聯合的，但如果多種藥物同時使用也存在費用昂貴，副作用累積的不良后果。臨床上仍然迫切需要開發治療多發性骨髓瘤的新方法。

近期，免疫療法，特別是過繼性T細胞療法，在治療針對血液系統的惡性腫瘤臨床試驗中顯示了強大的療效和光明前景。T細胞可以被基因修飾來表達嵌合抗原受體(CAR)，它包括抗原識別部分和T細胞激活區。CAR利用單克隆抗體的抗原結合性質能重定向T細胞的特異性和反應性并且以一種非MHC限制的方式靶向靶標。這種非MHC限制抗原識別使表達CAR的T細胞不需要抗原加工就能識別抗原，因此避免了腫瘤逃逸的一種主要機制。除此之外，CAR也不會和內源性TCR的α鏈，β鏈產生二聚體。