[發明專利]一種5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法

有效

• 申請號: 201810324850.5
• 申請日: 2018-04-12
• 公開（公告）號: CN108409649B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 黃家慧;徐衛良;徐煒政
• 申請（專利權）人: 蘇州康潤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D215/18
• 分類號: C07D215/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種5?溴?7?三氟甲基喹啉的合成方法，以間三氟甲基苯胺為起始原料，經過Skraup縮合得到7?三氟甲基喹啉,然后和NBS反應得到5?溴?7?三氟甲基喹啉。根據本發明提供的5?溴?7?三氟甲基喹啉的合成方法，該方法的合成路線解決了現有合成工藝中產物無法純化，產率低等缺點,具有合成路線簡潔，工藝選擇合理，原料成本低，原料簡單易得,操作和后處理方便，總收率高等優點。

技術領域

本發明涉及一種醫藥中間體的合成方法,具體涉及一種5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法。

背景技術

5-溴-7-三氟甲基喹啉是溴代喹啉中重要的醫藥中間體，相比于其他的喹啉衍生物具有更高的反應活性，以其為原料出發，可以合成一系列具有生物活性的分子，這些分子在抗瘧疾、抗高血壓和抗生素藥物中占有非常重要的地位。研究表明以該分子為母核合成的一系列化合物對C-jun氨基末端激酶(JNKs)具有高效的抑制作用(WO2010091310)。JNKs為絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)超家族之一，其參與胚胎發育、免疫反應、及細胞的生長、分化、增殖等多種生理過程，同時也參與了許多病理過程。研究表明該類分子不僅對C-jun氨基末端激酶(JNKs)具有高效的抑制作用，同時還能抑制c-Met激酶的活性，具有潛在的抗癌作用(J.Med.Chem.2011,54,2127-2142)。受體酪氨酸激酶c-Met在絕大部分的癌細胞及部分肉瘤中高表達，并異常激活，在腫瘤發生發展、侵襲轉移、化療抗性等各個環節均發揮關鍵作用。不同于其他激酶，c-Met作為腫瘤信號網絡通路中的關鍵節點蛋白，因可以與細胞表面的其他激酶和受體相互作用而備受關注。因此，從5-溴-7-三氟甲基喹啉出發，合成一些特定的化合物從而尋求更好的篩選藥物分子，已成為醫藥界研究的前沿熱點。

現有的5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成的主要方法是使3-溴-5-三氟甲基苯胺在硫酸中和甘油發生Skraup縮合反應生成5-溴-7-三氟甲基喹啉和7-溴-5-三氟甲基喹啉的混合物，但是反應生成異構體，產物所占比例不高以及.兩個異構體無法分離，具有產物無法純化以及收率低等缺點。

發明內容

有鑒于此，本發明要解決的技術問題是克服現有技術的缺陷，提供一種5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法，該合成方法的合成路線簡潔，工藝選擇合理，原料成本低，原料簡單易得,操作和后處理方便，總收率高，避免產物無法純化，收率低等缺點。

為解決上述技術問題，本發明采用以下技術方案：

根據本發明實施例的式Ⅲ：5-溴-7-三氟甲基喹啉的合成方法，

該方法包括步驟：

(1)使式Ⅰ的化合物進行Skraup縮合反應以形成式Ⅱ化合物：

(2)將式Ⅱ化合物進行溴代反應反應得到式Ⅲ化合物：

優選地，步驟(1)還包括步驟：將式Ⅰ的化合物和甘油進行Skraup縮合反應以形成式Ⅱ化合物。

優選地，步驟(1)中的反應溶劑為硫酸。

優選地，步驟(1)中的反應溫度為120℃-160℃，反應時間3h-6h。

優選地，步驟(2)中的試劑為N-溴代丁二酰亞胺(NBS)。

優選地，步驟(2)中的反應溶劑為濃硫酸。

優選地，步驟(2)中反應條件的反應溫度為60℃-110℃，反應時間為3h-5h。

本發明上述技術方案的有益效果如下：