[發(fā)明專利]JAM-A基因或蛋白在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎基因重組藥物中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201810323798.1
• 申請日: 2018-04-12
• 公開（公告）號: CN108531577A
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 丁磊;李梅章;王維
• 申請（專利權(quán)）人: 云南大學(xué)
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;G01N33/68;A61K39/395;A61P19/02;A61P29/00
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本發(fā)明鑒定了一種在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人外周血淋巴細(xì)胞中高表達(dá)的連接黏附分子A(JAM?A)，并證實(shí)高表達(dá)的連接黏附分子A能有效減弱淋巴細(xì)胞向外周骨關(guān)節(jié)的遷移，抑制免疫反應(yīng)、抑制關(guān)節(jié)炎癥、降低骨質(zhì)破壞程度，有效緩減RA病情。本發(fā)明涉及基因工程、生物技術(shù)制藥領(lǐng)域的產(chǎn)品，其藥物的生產(chǎn)工藝簡單，易于擴(kuò)大規(guī)模生產(chǎn)，工藝條件容易控制，生產(chǎn)周期短。主要涉及連接黏附分子A基因或者鏈接黏附分子A基因所編碼的蛋白的應(yīng)用，更具體的涉及連接粘附分子A基因或者蛋白在制備基因重組類類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。將連接粘附分子A與基因工程載體重組，制備出能提高連接粘附分子A表達(dá)的基因重組藥物，就能有效的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病情，其藥物劑型可以是注射劑型或口服型。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于基因工程、生物技術(shù)制藥領(lǐng)域的產(chǎn)品，主要涉及連接粘附分子A(Junctional Adhesion Molecules A, JAM-A)基因或者蛋白的應(yīng)用，更具體的涉及連接粘附分子A基因或者蛋白在制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis, RA)基因重組藥物中的應(yīng)用，即將連接粘附分子A 基因與其他基因載體重組，制備出具有有效控制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，其藥物劑型可以是注射劑型或口服型。

背景技術(shù)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是一種以慢性滑膜炎癥為主要表現(xiàn)，最終導(dǎo)致軟骨吸收、骨破壞和骨纖維化的自身免疫功能紊亂疾病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在全世界的患病率為0.42-0.54%，在我國25個(gè)省的疾病流行病學(xué)調(diào)查中顯示我國的患病率為0.32-0.36%，是引起青壯年勞動力喪失最主要的原因之一。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有易復(fù)發(fā)、難治愈的特點(diǎn)，在關(guān)節(jié)炎中它是致殘率較高的疾病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎還常常伴有關(guān)節(jié)外的系統(tǒng)性損害，其病理特征為關(guān)節(jié)中淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的浸潤增多，滑膜被覆細(xì)胞層數(shù)和基質(zhì)成分增多以及新血管翳的形成，主要是細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能紊亂導(dǎo)致免疫應(yīng)答反應(yīng)失衡所引起的，其中T細(xì)胞激活是炎癥的核心。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)由淋巴系統(tǒng)、多種細(xì)胞因子共同參與的自身免疫過程，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前還未能完全明確，也缺乏有效的臨床治療手段。目前臨床上治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的常用藥物分為四大類，即非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素和植物藥，如甲氨蝶呤(甲氨蝶呤)、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等，但是長時(shí)間使用這些藥物會使較多患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，導(dǎo)致不能耐受而停用。

連接粘附分子A(Junctional Adhesion Molecules A, JAM-A)又稱為JAM1，血小板F11受體(platelet F11 receptor)，血小板粘附分子(Platelet Adhesion Molecule)，主要定位于表皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接(Tight Junction)以及T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞膜上。在血管內(nèi)皮細(xì)胞連接處的連接粘附分子A在維持血管張力，在參與宿主免疫反應(yīng)、血管生成等反應(yīng)中起著極其重要的作用。T、B淋巴細(xì)胞膜表面的連接粘附分子A蛋白可以通過遠(yuǎn)膜端的V型免疫球蛋白樣功能區(qū)域和淋巴細(xì)胞功能相關(guān)分子(LymphocyteFunction-associated Antigen 1，LFA-1)等蛋白順式結(jié)合，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞遷移和血小板聚集等功能。連接粘附分子A在多種疾病中出現(xiàn)功能異常后可以使緊密連接的穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)生改變，如參與心血管疾病、乳腺癌、結(jié)腸癌等腫瘤疾病、色素膜炎和潰瘍性結(jié)腸炎等疾病的細(xì)胞遷移過程。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密連接結(jié)構(gòu)和功能均發(fā)生異常改變，導(dǎo)致細(xì)胞間的完整性降低，免疫細(xì)胞、炎性細(xì)胞因子和多種蛋白酶得以容易地穿過內(nèi)皮細(xì)胞屏障進(jìn)入血管外的細(xì)胞外基質(zhì)，血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接處連接粘附分子A蛋白表達(dá)往往呈下調(diào)表達(dá)趨勢，造成關(guān)節(jié)的滑膜和軟骨出現(xiàn)炎性細(xì)胞侵潤，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞和功能殘損。本發(fā)明分析連接粘附分子A在外周血淋巴細(xì)胞上的表達(dá)分布，探索外周血淋巴細(xì)胞上連接粘附分子A的功能以及對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病及治療的影響，涉及連接粘附分子A基因的新應(yīng)用，旨在尋找連接粘附分子A在制備類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物中潛在的價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容