[發明專利]一類蒽環霉素類及其糖苷配基化合物、制備方法和在制備治療癌癥藥物中的應用

有效

• 申請號: 201810320550.X
• 申請日: 2018-04-11
• 公開（公告）號: CN108440269B
• 公開（公告）日: 2019-11-08
• 發明（設計）人: 馬忠俊;王倩倩;丁婉婧;李嘉琦
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07C50/36
• 分類號: C07C50/36;C07H15/252;C07H1/08;C12P29/00;C12P19/56;A61P35/00;A61P35/02;C12R1/59
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 朱朦琪

1.一類蒽環霉素類及其糖苷配基化合物，其特征在于，結構式分別如下式(II)、(Ⅲ)所示：

式中：

R₁選自R₂選自OH或H；

R₃選自

2.一種根據權利要求1所述的蒽環霉素類及其糖苷配基化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)將放線菌接種于高氏一號培養基中，搖床培養，獲得種子液；

所述放線菌，采用中國工業微生物菌種保藏管理中心出售的Streptomyces rimosussubsp.Paromomycinus NRRL 2455；

2)將所述種子液接種于大米培養基中，靜置培養，經有機溶劑浸提后獲得發酵產物粗提物；

3)將所述發酵產物粗提物進行分離純化，分別獲得如式(II)～式(Ⅲ)結構的蒽環霉素類及其糖苷配基化合物。

3.根據權利要求2所述的蒽環霉素類及其糖苷配基化合物的制備方法，其特征在于，步驟1)中，所述的搖床培養的條件為：26～30℃下，150～250rpm搖床中培養3～5天。

4.根據權利要求2所述的蒽環霉素類及其糖苷配基化合物的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述的大米培養基，由大米和海鹽水配制而成，大米的質量和海鹽水的體積之比為30g～50g：50mL～70mL。

5.根據權利要求2所述的蒽環霉素類及其糖苷配基化合物的制備方法，其特征在于，步驟2)中，所述的靜置培養的條件為：25～35℃，靜置培養20～50天；所述有機溶劑選自乙酸乙酯。

6.根據權利要求2所述的蒽環霉素類及其糖苷配基化合物的制備方法，其特征在于，步驟3)中，所述分離純化，具體為：

(a)發酵產物粗提物使用硅膠柱色譜分離，先用甲醇體積百分數為0％～100％的二氯甲烷-甲醇體系梯度洗脫；將包含目的化合物的組分合并后，使用硅膠柱色譜純化，再用甲醇體積百分數為50％～100％的二氯甲烷-甲醇體系梯度洗脫；

(b)將包含目的化合物的組分合并后，使用凝膠柱色譜純化，填料為羥丙基葡聚糖凝膠，并用甲醇體積百分數為50％的二氯甲烷-甲醇體系等度洗脫；

(c)將包含目的化合物的組分合并后，使用高效制備液相色譜純化；

所述高效制備液相色譜的填料為十八烷基鍵合硅膠；

采用甲醇體積百分數為55％～100％的甲醇水溶液進行梯度洗脫，收集洗脫產物得到如式(Ⅱ)結構的蒽環霉素類化合物；

采用甲醇體積百分數為20％～100％的甲醇水溶液進行梯度洗脫，收集洗脫產物得到如式(III)結構的蒽環霉素類化合物。

7.一種根據權利要求1所述的蒽環霉素類及其糖苷配基化合物在制備治療癌癥藥物中的應用。

8.根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述癌癥包括前列腺癌、淋巴瘤、急性白血病、乳腺癌、神經細胞瘤、軟組織肉瘤、黑色素瘤、結腸癌、非小細胞肺癌、肝癌、腎癌、甲狀腺癌、皮膚癌、胰腺癌、卵巢癌、間皮瘤或者外周神經鞘膜瘤。

9.根據權利要求8所述的應用，其特征在于，所述癌癥為由人前列腺癌細胞株PC3細胞引起的前列腺癌。