[發明專利]貝曲西班中間體和貝曲西班的制備方法及其產品在審

申請號：	201810309075.6	申請日：	2018-04-09
公開（公告）號：	CN108530349A	公開（公告）日：	2018-09-14
發明（設計）人：	潘先文;王旭輝;彭磊;何偉;羅寧寧;李明松;廖紅艷	申請（專利權）人：	重慶三圣實業股份有限公司
主分類號：	C07D213/75	分類號：	C07D213/75
代理公司：	重慶飛思明珠專利代理事務所(普通合伙) 50228	代理人：	劉念芝
地址：	400700***	國省代碼：	重慶;50
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摘要：
搜索關鍵詞：	制備縮合反應催化劑作用高腐蝕性偶聯試劑有機溶劑脫甲基鹽酸鹽式III 成貝滴加收率脫氯種貝酰胺
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【權利要求書】：

1.貝曲西班中間體或其鹽的制備方法，其特征在于，所述貝曲西班中間體結構如式III所示，

制備方法為以下步驟：

將式SM-III化合物和式SM-I化合物或其鹽在催化劑作用下，滴加酰胺偶聯試劑縮合反應形成式III化合物或其鹽，此縮合反應在有機溶劑里生成；

所述式SM-I化合物為：

所述式SM-Ⅲ化合物為：

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為二甲基甲酰胺、二甲胺乙酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈或/和丙酮；所述催化劑為吡啶、三乙胺、N-甲基嗎啉或/和4-二甲氨基吡啶；所述酰胺偶聯試劑為2-氯-4，6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、N,N’-二環己基碳二亞胺、N,N’-二異丙基碳二亞胺、羰基二咪唑或/和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述式SM-I化合物或其鹽、式SM-III化合、酰胺偶聯試劑物、催化劑和有機溶劑摩爾比為1:1～3:1～10:0.1～10:1～20。

4.由權利要求1-3任一項制備方法得到的貝曲西班中間體或其鹽。

5.根據權利要求4所述的貝曲西班中間體或其鹽制備貝曲西班或其鹽的方法，其特征在于，

所述貝曲西班結構如式I所示：

所述方法為以下步驟：

(1)將式Ⅲ化合物與C_2-4烷醇或C_2-4烷醇和溶劑1的組合溶劑通入氯化氫氣體，通入時溫度為0～5℃，通入完畢后，升溫至15～20℃，攪拌反應48～72小時，反應完畢后以蒸發的方式得到式IV化合物的鹽酸鹽；或者反應完畢后加入溶劑2以過濾再干燥的方式得到式IV化合物的鹽酸鹽；

(2)取步驟(1)所得式IV化合物的鹽酸鹽加入溶劑3，用三乙胺調節pH至8～9，控制溫度在0～5℃；過濾后濾餅用乙醇洗滌至中性；所得濾餅在15～20℃下減壓干燥，得式IV化合物；

(3)取步驟(2)所得式IV化合物加入溶劑4，攪拌下加入二甲胺或二甲胺的鹽，升溫至40～50℃保溫反應6～12小時，控制溫度低于50℃減壓蒸發至干；

(4)再將步驟(3)所得到的化合物加入乙醇、馬來酸，于溫度40～50℃下，攪拌溶解后所得反應液在攪拌下降溫至10～15℃，加入三乙胺調節pH至8～9，控制溫度在10～15℃；過濾后濾餅使用C_2-4烷醇洗滌至中性；所得濾餅在30～40℃下減壓干燥，得式I化合物；

所述式IV化合物結構為：

其中R選自C_2-4烷基。

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述步驟(1)Ⅲ化合物與C_2-4烷醇的重量比為1:1～20。