[發明專利]一種具有協同抗骨肉瘤功效的藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201810309050.6
• 申請日: 2018-04-09
• 公開（公告）號: CN108186643B
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 趙蔚;鄒昌業
• 申請（專利權）人: 徐州維康生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61K31/4545;A61P35/00
• 代理公司: 北京太兆天元知識產權代理有限責任公司 11108
• 代理人: 陳伯秋

一種具有協同抗骨肉瘤功效的藥物組合物及其應用。本發明公開了包含VEGFR2選擇性抑制劑阿帕替尼(Apatinib)和組蛋白去甲基化酶抑制劑GSK?J4的藥物組合物及其應用。將阿帕替尼(Apatinib)和GSK?J4聯合使用，具有協同抗腫瘤功效，可明顯抑制骨肉瘤腫瘤細胞生長，用于骨肉瘤等腫瘤的治療。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種具有協同抗腫瘤功效的藥物組合物及其應用。

背景技術

骨肉瘤是一種起源于骨間葉細胞的原發性惡性骨腫瘤，其特征為增殖的腫瘤細胞直接形成未成熟骨或骨樣組織。典型骨肉瘤臨床少見，其發病率約為0.3/萬，約占惡性腫瘤的0.2％，原發骨腫瘤的15％。典型骨肉瘤好發于男性，發病年齡多為8～25歲，6歲前及60歲之后少見；好發部位為長骨，一般為股骨遠端或脛骨近端，其次為肱骨近端，其他部位較少見。其血行轉移發生早且發生率高，進展迅速。1970年以前骨肉瘤的標準治療方法是截肢術，但80％的患者在確診時已有微小轉移灶，從外科治療到出現肺轉移的平均時間為8個月，5年總體生存率低，大部分腫瘤肺轉移患者死于確診后1年以內。有研究顯示，近十年來我國骨肉瘤患者5年總體生存率為7.5％～77.6％，平均64.0％，5年無瘤生存率為34.8％～69.7％，平均56.0％。

現行治療骨肉瘤的方法主要有化療、手術、放療、基因治療、免疫治療以及分子靶向治療。其中手術治療盡管保肢手術取代了以往的截肢手術，但是手術治療存在限制，如瘤段骨切除加關節融合術會造成關節功能的喪失，目前臨床上已較少應用；旋轉成形術對保肢有積極意義，但因其外觀欠佳限制了其發展。在化療方面，目前的放療方法對骨肉瘤的效果仍欠佳，患者生存率低，一般僅用于減輕患者疼痛和無法切除骨肉瘤的患者。

而在藥物治療方面，化療領域逐漸形成了“新輔助化療”概念，但是研究結果表明新輔助化療并不能在輔助化療的基礎上提高遠期生存率。常用的化療藥物也存在一定的問題，首先是小劑量傳統化療藥物如甲氨蝶呤(MTX)并不能有效殺滅腫瘤細胞；大劑量化療雖然取得了很好療效，但化療所導致的嚴重毒副作用不容忽視，例如嚴重的粒細胞和或血小板下降及由此可能引起的嚴重感染；耐藥問題也是化療失敗的主要原因。分子靶向治療藥物和其他治療藥物一樣，也會產生耐藥和不良反應。主要有皮膚毒性、胃腸毒性反應，高血壓和心臟不良事件，以及對血液的影響，可表現為中性粒細胞減少。近年來骨肉瘤的治療遇到了瓶頸，尤其是對一些轉移骨肉瘤及化療耐藥患者的治療，我們缺少有效的骨肉瘤治療藥物，需要研發新的藥物和治療策略。因此，新的藥物的開發，以及新的藥物組合的應用，對于骨肉瘤的治療進展的突破具有重要意義。

GSK-J4，結構如式I所示，是一種組蛋白去甲基酶抑制劑。現有技術認為GSK-J4通過抑制組蛋白H3第27位氨基酸的去甲基化酶UTX(又稱KDM6A)和JMJD3(又稱KDM6B)活性發揮作用，抑制膠質瘤和乳腺癌細胞的增殖。

阿帕替尼，結構如式ⅠI所示，又名艾坦，是目前晚期胃癌靶向藥物中唯一一個口服制劑，同時也是被證實在晚期胃癌標準化療失敗后安全有效的口服藥物。經大量的臨床研究表明，通過抑制腫瘤組織新血管的生成，阿帕替尼能夠顯著延長晚期胃癌患者生存期。

發明內容

本發明旨在提供具有較好的抗癌的效果、低毒、低副作用的聯合藥物，且效率能最大化。有鑒于此，本發明提供一種藥物組合物及其應用。

本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種藥物組合物，包含VEGFR2選擇性抑制劑阿帕替尼和組蛋白去甲基化酶抑制劑GSK-J4。

將阿帕替尼和GSK-J4聯合使用，其聯合使用的藥效大于單獨藥效，對骨肉瘤和骨肉瘤的發展具有明顯的抑制效果。

經試驗測定本發明提供的技術方案可明顯抑制骨肉瘤細胞生長，具有較佳的抗腫瘤功效，本技術方案提供的兩藥聯合中，使用量少，減少副作用。