[發明專利]一種巴豆烷二萜Prostratin的化學全合成制備方法

有效

• 申請號: 201810307255.0
• 申請日: 2018-04-08
• 公開（公告）號: CN108503652B
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 李鵬飛;佟廣虎
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;C07D405/04;C07D319/14;C07C67/29;C07C69/18;C07C69/21;C07C69/013;C07C303/28;C07C309/73;C07F7/18;A61P31/18
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 安彥彥

一種巴豆烷二萜Prostratin的化學全合成制備方法，通過易制備的5?(羥甲基)?2?環戊烯?1?醇為原料，經過光照氧化去芳化反應，分子內誘導加成反應，烯烴復分解反應等關鍵反應，最后經過官能團轉化得到目標產物。本發明的制備方法操作簡便，條件溫和合成的產物與天然產物的波譜數據一致。

技術領域

本發明屬于有機合成領域，涉及天然產物Prostratin的全合成方法，具體涉及一種巴豆烷二萜Prostratin的化學全合成制備方法。

背景技術

截止到2016年底，世界衛生組織統計全球有超過3670萬人感染艾滋病。盡管高效抗反轉錄病毒治療能夠顯著降低艾滋病病人血漿艾滋病病毒載量，但是，潛伏HIV-1病毒庫不能完全被抗病毒藥物根除，這是當前艾滋病治療的難點之一。

生物活性測試表明prostratin通過激活蛋白激酶C信號通路，能明顯激活HIV-1轉錄。因此prostratin與抗病毒藥物聯用有望清除潛伏HIV-1病毒庫而達到徹底治愈艾滋病的目的。目前prostratin在美國已進入臨床試驗。并且這個分子逐漸成為國內外有機化學、藥物化學領域研究的明星分子，研究、應用價值極高。

目前，prostratin主要獲得途徑為植物提取，但費時費力，而且分離收率受植物采集地區和季節的影響。美國斯坦福大學Wender課題組發展了半合成的路線，雖然從天然產物佛波醇出發可以得到prostratin，但是此路線并不能大量合成prostratin的衍生物以供藥物化學家進行更大范圍的研究。

發明內容

為解決現有技術中的問題，本發明的目的是一種反應條件溫和、操作簡單的巴豆烷二萜Prostratin的化學全合成制備方法，不僅可以合成化合物prostratin，而且可以多官能團改造，以合成其衍生物。

為實現上述目的，本發明采用如下的技術方案：

一種巴豆烷二萜Prostratin的化學全合成制備方法，包括以下步驟：

步驟一：將5-(羥甲基)-2-環戊烯-1-醇、保護試劑與酸加入到有機溶劑中，于-10℃～50℃范圍內，攪拌(15～20)小時，然后再加入碳酸氫鈉和氧化劑進行反應至有白色固體生成，得到環氧3；

步驟二：將環氧3、格氏試劑和催化劑在有機溶劑中，于-100℃～50℃范圍內，攪拌(5～20)小時直到反應液由深灰色變成黃色，得到仲醇4；

步驟三：將仲醇4、硅基化試劑與有機堿在有機溶劑中，于-50℃～50℃范圍內，攪拌(1～20)小時，得到硅醚5；

步驟四：硅醚5與脫甲基試劑在有機溶劑中，于-50℃～150℃范圍內，攪拌(1～20)小時，得到酚6；

步驟五：在光照下同時通氧氣的條件下，將酚6與光敏劑在有機溶劑中，于-50℃～50℃范圍內，攪拌(1～20)小時，得到環己二烯酮7；

步驟六：將環己二烯酮7和有機堿在有機溶劑中，于-100℃～50℃范圍內，攪拌(1～20)分鐘，然后在-80℃～50℃范圍內，加入N,N-二甲基丙烯基脲和格氏試劑攪拌(1～20)小時得到環戊烯酮8；

步驟七：將環戊烯酮8、有機堿和鹵素單質在有機溶劑中，于-10℃～100℃范圍內，攪拌(5～20)小時，得到溴化物9；

步驟八：溴化物9、鈀催化劑、配體、氧化劑以及硼酸頻哪醇酯在有機溶劑中，于0℃～150℃范圍內，攪拌(3～15)小時，得到二烯10；

步驟九：將二烯10與格氏試劑在有機溶劑中，于-100℃～50℃范圍內，攪拌(3～15)小時，得到酮11；

步驟十：將酮11、水合肼與氧化劑，或將酮11、苯肼與氧化劑，在有機溶劑中0℃～100℃范圍內，攪拌(3～15)小時，得到二亞胺12；