[發明專利]一種高純度替諾福韋酯富馬酸鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201810302066.4
• 申請日: 2018-04-04
• 公開（公告）號: CN108794531A
• 公開（公告）日: 2018-11-13
• 發明（設計）人: 熊玉友;汪守軍;張超;吳德全
• 申請（專利權）人: 鹽城迪賽諾制藥有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C51/41;C07C57/15
• 代理公司: 南京利豐知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32256
• 代理人: 任立;邵瓏

本發明公開了一種高純度替諾福韋酯富馬酸鹽的制備方法，包括為：（1）將替諾福韋與氯甲基異丙基碳酸酯以一定的摩爾比例在三乙胺和四丁基溴化銨催化下，在N?甲基吡咯烷酮溶劑中進行酯化反應，得到酯化反應液；（2）將酯化反應液加入到一定比例的混合析晶液中，混合析晶液為非水溶性溶劑和冰水混合液，低溫攪拌析晶，過濾，濾餅干燥，得到高純度的替諾福韋酯；（3）將高純度替諾福韋酯溶解，成鹽，得到富馬酸替諾福韋酯；本發明該方法酯化反應轉化率高，副產物少，后處理操作簡單、不經過多次萃取，直接析晶得到純度高的替諾福韋酯，最后成鹽制備得到純度≥99.5%的富馬酸替諾福韋酯，成本低，收率高，經濟可行，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種高純度替諾福韋酯富馬酸鹽的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

富馬酸替諾福韋酯，化學名為：(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(異丙氧羰基氧甲基)酯富馬酸鹽，其結構如下式所示：

富馬酸替諾福韋酯是由美國吉利德公司研發，2001年10月首次在美國上市，它具有抗HIV和抗HBV活性的無環核苷磷酸酯類化合物，是替諾福韋 ((R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤)的前藥，進入人體后很快水解釋放替諾福韋，產生抗病毒作用，由于治療效果確切，適應性好，劑量合適，是多個治療指南推薦使用的一線抗HIV藥物，2008年4月和8月，歐盟和美國FDA根據大量的臨床試驗結果，又批準其用于治療乙型肝炎(乙肝)，成為最好的抗HBV藥物之一；

化合物美國專利US5922695首次公開了富馬酸替諾福韋酯的制備方法，是以替諾福韋為原料，三乙胺為催化劑，與氯甲基異丙基碳酸酯進行縮合反應，反應結束，用乙酸異丙酯稀釋并降溫，過濾，水洗分層，有機層濃縮后得到替諾福韋酯油狀物，油狀物用異丙醇溶清與富馬酸成鹽得到富馬酸替諾福韋酯；

酯化反應是富馬酸替諾福韋酯合成的關鍵步驟，直接影響富馬酸替諾福韋酯的產品純度和收率；現有合成技術中酯化反應的轉化率偏低，產生大量單酯雜質（Ⅰ）、N-羥甲基取代雜質（Ⅱ）和二聚雜質（Ⅲ）等，主要體現在兩個方面：一是由于替諾福韋在酯化時先生成單酯，然后繼續反應成替諾福韋酯（即雙酯），但是單酯因為位阻增大，反應活性降低，雙酯化難度加大，單酯反應不徹底而影響反應收率，反應時間長會促進單酯的轉化，但同時會產生二聚雜質；二是反應中的水分會減慢單酯轉化成雙酯的效率，同時會產生5%~10%的N-羥甲基取代雜質；

目前文獻專利報道的合成路線也是從上述兩個個方面進行解決，主要是溶劑共沸除水后進行酯化反應，更好的相轉移催化劑或替代品，酯化反應中添加除水劑和后處理過程的工藝優化等路線。

溶劑共沸除水后進行酯化反應的路線增加了除水步驟，顯著降低了N-羥甲基取代雜質，但是未解決單酯雜質的問題，同時使用正己烷、環己烷、甲苯、乙腈等共沸試劑，成本高，對環境污染嚴重，不適合工業化生產。

更好的相轉移催化劑或替代品的酯化反應路線主要體現在使用了聚乙二醇和1-丁基吡啶四氟硼酸鹽，聚乙二醇屬于兩相溶劑，易溶于水和酯類溶劑，后處理操作繁瑣，且較難實現產物的分離和純化；1-丁基吡啶四氟硼酸鹽需要制備得到，成本高，難以實現商業化生產。

酯化反應中添加除水劑的路線主要使用了無機金屬鹽脫水劑（包括鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等）和五氧化二磷，無機金屬鹽脫水劑只是物理除水，對于酯化反應中水的影響有限，基本無效果；五氧化二磷屬于化學除水，但該品屬于高危化工類產品，有毒，有腐蝕性，強酸性，與有機物接觸易導致爆炸，同時反應單酯高，成本高，危險性高，不適合工業化生產。