[發明專利]一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺原料藥及其生產工藝

在審

• 申請號: 201810299729.1
• 申請日: 2018-04-04
• 公開（公告）號: CN108299500A
• 公開（公告）日: 2018-07-20
• 發明（設計）人: 朱衛兵;姚勇;周月萍;劉俊;方冰;王顯芹;孫小虎;周琴;張榮平;王曉軍;胡紅亮
• 申請（專利權）人: 安徽安科恒益藥業有限公司
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;C07C51/41;C07C57/15
• 代理公司: 安徽力瀾律師事務所 34127
• 代理人: 王際復

1.一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺原料藥，其特征在于：所述富馬酸替諾福韋艾拉酚胺原料藥的制造原料包括無水替諾福韋、亞磷酸三苯酯、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、濃鹽酸、二氯亞砜、甲苯、二氯甲烷、L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽、碳酸氫鉀、富馬酸和異丙醇，所述富馬酸替諾福韋艾拉酚胺原料藥生產原料輔料為一水乳糖、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂，所述富馬酸替諾福韋艾拉酚胺原料藥的制造原料和輔料的質量份數為無水替諾福韋0.36-0.40份、亞磷酸三苯酯0.68-0.72份、4-二甲氨基吡啶0.10-0.20份、三乙胺0.13-0.24份、乙腈3.00-3.30份、乙酸乙酯5.00-5.38份、甲醇2.5-2.9份、濃鹽酸0.10-0.20份、二氯亞砜0.30-0.34份、甲苯4.00-4.50份、二氯甲烷6.00-6.40份、L-丙氨酸異丙酯鹽酸鹽0.50-0.66份、碳酸氫鉀0.90-1.00份、富馬酸0.02-0.03份、異丙醇1.00-1.16份、一水乳糖0.60-0.65份、微晶纖維素0.40-0.45份、交聯羧甲基纖維素鈉0.08-0.10份、硬脂酸鎂0.02-0.03份。

2.一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺原料藥的生產工藝，其特征在于：所述富馬酸替諾福韋艾拉酚胺原料藥的生產工藝包括以下步驟：

第一步是TAF101（替諾福韋，CAS:147127-20-6）和TPP（亞磷酸三苯酯，CAS:101-02-0）在堿性條件下進行的一個酯化反應，生成TAF102；

第二步是TAF102與二氯亞砜（SOCl2）反應，氯代生成TAF103M；

第三步是TAF103M和L-丙氨酸異丙酯縮合得到TAF103；

第四步是TAF103（TAF104和其異構體TAF-F混合物），在合適溶劑下析晶得到TAF104；

第五步是TAF104溶解在異丙醇體系中，加入富馬酸成鹽得到TAF。

3.所述富馬酸替諾福韋艾拉酚胺原料藥的制劑工藝流程包括以下步驟：

（1）原料的準備及預處理：將富馬酸替諾福韋艾拉酚胺粉碎、過篩，除去大顆粒；

（2）原輔料預混合：微晶纖維素、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、一水乳糖和交聯羧甲基纖維素鈉加入到三維運動混合機中混合均勻，加入硬脂酸鎂，混合均勻；

（3）干法制粒：將預混合原輔料加入干法制粒機中制粒；

（4）總混：計算收率，將制粒后顆粒加入三維運動混合機中，加入交聯羧甲基纖維素鈉，混合均勻，加入硬脂酸鎂，混合均勻；

（5）壓片：根據中間體含量，折算標準片重，壓片；片重差異控制±5.0%；硬度范圍：30N-110N；

（6）包衣：按照胃溶型薄膜包衣粉，進行包衣，增重控制約4%；

（7）鋁塑包裝；

（8）外包；

（9）成品檢驗。

4.根據權利要求2所述的一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺原料藥的生產工藝，其特征在于：所述富馬酸替諾福韋艾拉酚胺原料藥以口服固體制劑為主要劑型，包括顆粒劑、膠囊劑、散劑、片劑和滴丸劑，所述富馬酸替諾福韋艾拉酚胺原料藥的質量規格為25mg。

5.根據權利要求2所述的一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺原料藥的生產工藝，其特征在于：所述富馬酸替諾福韋艾拉酚胺是白色到類白色或棕褐色的粉末，20℃時在水中的溶解度為4.7mg/ml。

6.根據權利要求2所述的一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺原料藥的生產工藝，其特征在于：所述一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺原料藥的生產工藝步驟全程位于無菌環境下進行。

7.根據權利要求2所述的一種富馬酸替諾福韋艾拉酚胺原料藥的生產工藝，其特征在于：所述富馬酸替諾福韋艾拉酚胺原料藥制造原料和生產原料輔料直接接觸的生產設備的制造材料為不銹鋼材料。