[發明專利]一種硫秋水仙苷雜質的制備方法在審
| 申請號： | 201810299376.5 | 申請日： | 2018-04-04 |
| 公開（公告）號： | CN108864220A | 公開（公告）日： | 2018-11-23 |
| 發明（設計）人： | 丁銅鎖;張東東;胡永鑄;劉春;崔希林 | 申請（專利權）人： | 梯爾希（南京）藥物研發有限公司 |
| 主分類號： | C07H15/248 | 分類號： | C07H15/248;C07H1/00 |
| 代理公司： | 江蘇圣典律師事務所 32237 | 代理人： | 賀翔 |
| 地址： | 211806 江蘇省南京市浦口區橋*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 秋水仙 制備 臨床藥代動力學 測試樣品 反應條件 工藝設計 起始原料 實驗篩選 四步反應 藥物合成 重要研究 提純 合成 研究 | ||
1.一種硫秋水仙苷雜質的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
(1) 取硫秋水仙苷作為原料，用二氯甲烷作溶劑，加入堿，再加入摩爾用量為0.2當量的4-二甲氨基吡啶和乙酸酐，所述硫秋水仙苷與乙酸酐的摩爾比為1:4~1:10，20℃反應8~20小時，得到中間產物(Ⅱ)；
(2) 取中間產物(Ⅱ)，用四氫呋喃作溶劑，加入摩爾用量為0.8當量的4-二甲氨基吡啶和二碳酸二叔丁酯，所述的中間產物(Ⅱ)與二碳酸二叔丁酯的摩爾用量比為1:1~1:10，再加入堿，20℃反應6~20小時，生成中間產物(Ⅲ)；
(3)取中間產物(Ⅲ)溶解在溶劑中，加入堿，所述的中間產物(Ⅲ)與堿的摩爾比為1:1~1:5，20℃反應0.5~5小時，得到中間產物(Ⅳ)；
(4) 取中間產物(Ⅳ)溶解在溶劑中，加入甲醇氯化氫或乙醇氯化氫溶液，30℃反應1~5小時，得到最終產物(Ⅴ)。
2.根據權利要求1所述的硫秋水仙苷雜質的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的堿為三乙胺或吡啶，摩爾用量為4當量。
3.根據權利要求1所述的硫秋水仙苷雜質的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述硫秋水仙苷與乙酸酐的摩爾比為1:6，所述反應時間為12-18小時。
4.根據權利要求1所述的硫秋水仙苷雜質的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述堿為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉。
5.根據權利要求1或4所述的硫秋水仙苷雜質的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述堿為三乙胺。
6.根據權利要求1所述的硫秋水仙苷雜質的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的中間產物(Ⅱ)與二碳酸二叔丁酯的摩爾用量比為1:5，所述反應時間為12-18小時。
7.根據權利要求1所述的硫秋水仙苷雜質的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述溶劑為甲醇或者乙醇，所述堿為甲醇鈉或乙醇鈉。
8.根據權利要求1所述的硫秋水仙苷雜質的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的中間產物(Ⅲ)與堿的摩爾比為1:1.5，所述反應時間為1~3小時。
9.根據權利要求1所述的硫秋水仙苷雜質的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述溶劑為甲醇或乙醇。
10.根據權利要求1所述的硫秋水仙苷雜質的制備方法，其特征在于，所述反應時間為1~3小時。
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