[發(fā)明專(zhuān)利]鹵代8-羥基喹啉鉑(II)配合物及其合成方法和應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810299248.0
• 申請(qǐng)日: 2018-04-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108191918A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄒碧群;張業(yè);何瑞杰;劉賢賢;覃雯;黃香凌
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 桂林師范高等專(zhuān)科學(xué)校
• 主分類(lèi)號(hào): C07F15/00
• 分類(lèi)號(hào): C07F15/00;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發(fā)明公開(kāi)了兩個(gè)鹵代8?羥基喹啉鉑(II)配合物及其合成方法和應(yīng)用。所述的鹵代8?羥基喹啉鉑(II)配合物的結(jié)構(gòu)如下述式(I)所示，其合成方法為：取8?羥基喹啉衍生物和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑在極性溶劑中進(jìn)行配位反應(yīng)，即得。申請(qǐng)人的試驗(yàn)表明，它們對(duì)某些腫瘤細(xì)胞株具有良好的增殖抑制活性，能夠選擇性抑制膀胱癌T?24細(xì)胞的生長(zhǎng)，且靶向干擾線粒體的功能來(lái)誘導(dǎo)該腫瘤細(xì)胞凋亡；同時(shí)其對(duì)人正常細(xì)胞HL?7702的毒性較低。本發(fā)明所述的鹵代8?羥基喹啉鉑(II)配合物的結(jié)構(gòu)及8羥基喹啉衍生物的結(jié)構(gòu)分別如下述式(I)和式(II)所示：

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及鹵代8-羥基喹啉鉑(II)配合物及其合成方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

癌癥作為第二大致死病因，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康，每年全世界有超過(guò)1000萬(wàn)人被診斷患有癌癥。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，2012年，全球有1410千萬(wàn)人罹患癌癥，其中820萬(wàn)人死于癌癥。在我國(guó)每年約有221.3萬(wàn)人死于癌癥，死亡率遠(yuǎn)高于西方發(fā)達(dá)國(guó)家。據(jù)WHO的估計(jì)，如果今后不采取有效的防治措施，2020年全球至少1500萬(wàn)人死于癌癥，而這些病例的70％將出現(xiàn)在發(fā)展中國(guó)家(鄭小輝,等.化學(xué)進(jìn)展,2016,28:1029-1038.)。其中，以順鉑、卡鉑等為代表的數(shù)種無(wú)機(jī)鉑類(lèi)抗癌藥物對(duì)多種癌癥類(lèi)型有良好的治愈效果，尤其是對(duì)睪丸癌和卵巢癌的治療更有效(Mao Z.-W.；et al.Inorg.Chem.Front.,2017,4:10-32.)。然而，順鉑類(lèi)藥物在臨床治療過(guò)程中容易產(chǎn)生腎毒性、神經(jīng)毒性、耳毒性、胃腸道毒性、肝臟毒性、耳毒性及耐藥性，致使它們?cè)谂R床治療上的使用受到了限制(Rosenberg,B.；et al.Nature,1965,205:698-699.)。因此，研發(fā)新型高效、低毒、高選擇性的鉑類(lèi)抗腫瘤化療藥物迫在眉睫。

膀胱癌是全球第10位常見(jiàn)的惡性腫瘤，是泌尿系統(tǒng)第1位惡性腫瘤。近幾十年來(lái)，我國(guó)膀胱癌的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)。全球不同地區(qū)間膀胱癌發(fā)病率差異較大，發(fā)達(dá)國(guó)家遠(yuǎn)高于發(fā)展中國(guó)家。大量研究表明，吸煙、飲酒、有毒物質(zhì)等職業(yè)暴露是膀胱癌的危險(xiǎn)因素。中國(guó)人群尤其是男性人群吸煙、飲酒率較高，對(duì)膀胱癌影響明顯(陳曉芳,等.中國(guó)腫瘤,2018,2:001.)。這就迫切地需要科研工作者們?nèi)ピO(shè)計(jì)和研發(fā)出系列靶向于膀胱癌的高活性、低毒性的新型抗腫瘤藥物。近年來(lái)，以膀胱癌為瘤株的藥物設(shè)計(jì)與研究取得了明顯的成果。如張海蓉等人設(shè)計(jì)了兩個(gè)8-羥基喹啉衍生物銠(III)配合物，它們選擇性抑制T-24細(xì)胞中的生長(zhǎng)，活性較高，IC₅₀值分別為13.42和18.91μM，但它們對(duì)人正常肝細(xì)胞HL-7702的毒性較高，IC₅₀值達(dá)25-30μM(Zhang H.R.；et al.New J.Chem.,2016,40:6005-6014.)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供對(duì)人膀胱癌細(xì)胞株T-24等癌細(xì)胞株活性高且對(duì)人正常肝細(xì)胞HL-7702毒性更低的鹵代8-羥基喹啉鉑(II)配合物及其合成方法和應(yīng)用。

本發(fā)明所述的鹵代8-羥基喹啉鉑(II)配合物為具有下式(I)所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，R₁表示Cl或Br，R₁表示Cl或Br。

本發(fā)明所述鹵代8-羥基喹啉鉑(II)配合物的合成方法為：取如下式(II)所示化合物和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑在極性溶劑中進(jìn)行配位反應(yīng)，即得目標(biāo)產(chǎn)物；

其中，R₁表示Cl或Br，R₁表示Cl或Br。

具體合成路線如下(其中R₁和R₂如上述)：