[發明專利]紫杉烷類化合物糖基化衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201810296861.7
• 申請日: 2018-03-30
• 公開（公告）號: CN108409810A
• 公開（公告）日: 2018-08-17
• 發明（設計）人: 陳蔚文;黃慧才;毛禹康;張毅莉;詹若挺;徐暉
• 申請（專利權）人: 廣州中醫藥大學（廣州中醫藥研究院）
• 主分類號: C07H13/04
• 分類號: C07H13/04;C07H1/00;A61P35/00
• 代理公司: 廣州新諾專利商標事務所有限公司 44100
• 代理人: 張玲春

1.紫杉烷類化合物糖基化衍生物，其特征在于，結構式如式I-II所示：

其中，R₁為吡喃糖基、呋喃糖基或寡糖基與連接臂結合而成的基團，R₂為吡喃糖基、呋喃糖基或寡糖基與連接臂結合而成的基團。

2.根據權利要求1所述的紫杉烷類化合物糖基化衍生物，其特征在于：

所述紫杉烷類化合物為紫杉醇、多烯紫杉醇、卡巴紫杉醇中的一種；

所述吡喃糖基為D-或L-吡喃葡萄糖基、D-或L-吡喃甘露糖基、D-或L-吡喃半乳糖基、D-或L-吡喃鼠李糖基、D-或L-吡喃巖藻糖基、D-或L-吡喃果糖基、D-或L-吡喃核糖胺基、N-乙酰-D-或L-吡喃葡萄糖胺基、N-乙酰-D-或L-吡喃甘露糖胺基、或者N-乙酰-D-或L-吡喃半乳糖胺基；

所述呋喃糖基為D-或L-呋喃核糖基、D-或L-脫氧呋喃核糖基、D-或L-呋喃木糖基、D-或L-呋喃來蘇糖基、D-或L-呋喃阿拉伯糖基、D-或L-呋喃果糖基、D-或L-呋喃古洛糖基、N-乙酰-D-或L-呋喃葡萄糖胺基、N-乙酰-D-或L-呋喃甘露糖胺基、或者N-乙酰-D-或L-呋喃半乳糖胺基；

所述寡糖基為D-吡喃葡萄糖基-α-(1→4)-吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖基-β-(1→4)-吡喃葡萄糖基、D-吡喃甘露糖基-α-(1→4)-吡喃甘露糖基、D-吡喃甘露糖基-β-(1→4)-吡喃甘露糖基、D-吡喃葡萄糖基-α-(1→4)-吡喃半乳糖基、D-吡喃葡萄糖基-β-(1→4)-吡喃半乳糖基、或者褐藻寡糖；

所述連接臂的通式為CH₃(CH₂)_nCOOH或HOOC-(CH₂)_nCOOH，其中n＝0-10。

3.根據權利要求1所述的紫杉烷類化合物糖基化衍生物，其特征在于：

R₁為D-或L-吡喃葡萄糖基、D-或L-呋喃阿拉伯糖基、或者D-吡喃葡萄糖基-α-(1→4)-吡喃葡萄糖基與連接臂結合而成的基團，R₂為D-或L-吡喃葡萄糖基、D-或L-呋喃阿拉伯糖基、或者D-吡喃葡萄糖基-α-(1→4)-吡喃葡萄糖基與連接臂結合而成的基團。

4.根據權利要求1所述的紫杉烷類化合物糖基化衍生物，其特征在于：

R₁為D-吡喃葡萄糖基或者D-呋喃阿拉伯糖基與連接臂結合而成的基團，R₂為D-吡喃葡萄糖基或者D-呋喃阿拉伯糖基與連接臂結合而成的基團。

5.權利要求1所述的紫杉烷類化合物糖基化衍生物的制備方法，其特征在于，按照如下反應式1、2進行：

反應式1，為式I的合成路線：

步驟a：在縮合劑和溶劑的存在下，使化合物A與紫杉醇(化合物1)反應，獲得B基團取代的紫杉醇衍生物，即化合物1A；

步驟b：在催化劑、質子酸和溶劑的存在下，對步驟a所得B基團取代的紫杉醇衍生物化合物1A進行脫芐基保護反應，獲得式I所示化合物；

反應式2，為式II合成路線：

步驟c：在保護劑、堿和溶劑的存在下，使保護基團C與紫杉醇(化合物1)反應，獲得2’-OH被C基團保護的紫杉醇衍生物，即化合物1B；

步驟d：在縮合劑和溶劑的存在下，使化合物A₁與化合物1B反應，獲得2’-OH被C基團保護、7-OH被D₁基團取代的紫杉醇衍生物，即化合物1C；

步驟e：在脫保護劑和溶劑的存在下，脫去保護基團C，獲得2’-OH未被保護、7-OH被D₁基團取代的紫杉醇衍生物，即化合物1D；

步驟f：在縮合劑和溶劑的存在下，使化合物A₂與化合物1D反應，獲得7-OH被D₁基團取代、2’-OH被D₂基團取代紫杉醇衍生物，即化合物1E；

步驟g：在催化劑、質子酸或溶劑的存在下，對步驟f所得的紫杉醇衍生物化合物1E進行脫芐基保護反應，獲得式II所示化合物。