[發明專利]雙重響應兩親性聚膦腈靶向藥物載體材料及其制備方法

有效

• 申請號: 201810292629.6
• 申請日: 2018-04-03
• 公開（公告）號: CN108478526B
• 公開（公告）日: 2020-02-14
• 發明（設計）人: 許景哲;金成
• 申請（專利權）人: 延邊大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/60;A61K47/58;A61K31/704;A61P35/00;C08G81/00
• 代理公司: 11471 北京細軟智谷知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 韓國強

1.一種雙重響應兩親性聚膦腈靶向載藥聚合物材料，其特征在于，包含酶響應和pH響應的雙重響應型兩親性聚膦腈和至少一種疏水性藥物；

所述雙重響應型兩親性聚膦腈以式(1)所示的聚膦腈鏈段為骨架，并在磷原子上連接有親水性鏈段和疏水性鏈段；所述親水性鏈段為聚乙二醇單甲醚，所述疏水性鏈段為肽鏈；所述疏水性鏈段為酶響應五肽或七肽，所述酶響應五肽的化學式為gly-phe-leu-gly-lys-OEt，所述酶響應七肽的化學式為gly-phe-leu-gly-asp-(lys-OEt)-lys-OEt；

得到的所述雙重響應型兩親性聚膦腈的化學式為：

其中，A為聚乙二醇單甲醚，B為肽鏈；

所述疏水性鏈段上共價鍵鍵合所述疏水性藥物；

所述疏水性藥物的質量百分含量為13-22％；

所述疏水性藥物為酸敏感型阿霉素-順式烏頭酸酐，化學式為

所述疏水性鏈段上還鍵合疏水性熒光標記化合物和/或葉酸；

所述親水性鏈段和疏水性鏈段的摩爾比為0.9-3.7：1；

所述載藥聚合物材料的膠束平均粒徑為87-130nm；

所述的雙重響應兩親性聚膦腈靶向載藥聚合物材料的制備方法為：

(1)合成雙重響應兩親性聚膦腈：

a.將聚膦腈溶解于四氫呋喃溶液中，制得聚膦腈溶液；

b.將MPEG-ONa溶液滴加入所述聚膦腈溶液中，在常溫下反應2-3h，鍵合所述親水性鏈段，得到聚膦腈-MPEG反應液；

c.向上述聚膦腈-MPEG反應液中滴加含有所述疏水性鏈段肽鏈和三乙胺的四氫呋喃溶液，在常溫下反應2-3h，然后在45-55℃進行油浴加熱40-50h，繼續反應，得到聚膦腈-MPEG-肽鏈反應液；

d.反應結束后，將所述聚膦腈-MPEG-肽鏈反應液先MWCO＝500-1000KDa的透析袋進行甲醇透析3-5次，每次4-5h，然后將透析袋內溶液旋干，以去離子水溶解，再次以去離子水透析3-5次，每次4-5h；再以甲醇溶解，然后完成過濾、濃縮、透析純化，最后進行冷凍干燥，得到所述雙重響應兩親性聚膦腈；

(2)合成雙重響應兩親性聚膦腈靶向載藥聚合物材料：

a.將所述疏水性藥物同NHS一起加DMF溶解完全，滴加含DCC的DMF溶液，避光攪拌2-3h，得到所述疏水性藥物反應液；

b.將所述雙重響應兩親性聚膦腈溶解于DMF中，再加入TEA，常溫反應2-3h后，得到聚合物反應液；

c.將所述聚合物反應液加至所述疏水性藥物反應液中，常溫避光攪拌，靜置反應10-15h；

d.反應結束后，加水，10000-12000r/min離心3-5min，將得到的上清液進行蒸餾水透析，透析的截留分子量為4-5KDa，透析3-5次，每隔4-5h更換一次，冷凍干燥得雙重響應兩親性聚膦腈靶向載藥聚合物材料。