[發明專利]一種S-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺的制備方法

有效

• 申請號: 201810290122.7
• 申請日: 2018-04-03
• 公開（公告）號: CN108440382B
• 公開（公告）日: 2020-02-21
• 發明（設計）人: 王學進;甘立新;周國斌;徐旭炳;楊家樂;張沖
• 申請（專利權）人: 浙江永太科技股份有限公司;浙江永太藥業有限公司
• 主分類號: C07D209/48
• 分類號: C07D209/48;C07D405/06
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 張黎

本發明涉及一種S?N?縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺的制備方法。該方法在S?N?縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺的制備過程中使用可以重復回收利用的陰離子交換樹脂催化反應，降低生產成本，降低了排放要求，解決了相轉移催化劑很難除去影響產品質量的問題，進一步縮短了反應時間，避免了由于叔丁醇鉀的使用導致的對設備的特殊要求，降低了生產成本，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及有機合成藥物化學領域，更具體而言，涉及一種S-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺的制備方法

背景技術

S-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺是制備新型抗生素利奈唑胺、新型口服抗凝藥物利伐沙班等唑烷酮類化合物的重要醫藥中間體。利奈唑胺和利伐沙班的常規合成路線如下所示：

利伐沙班和利奈唑胺是臨床上安全用藥；市場情景比較好。S-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺的手性純度對這兩個藥物的質量起到關鍵性作用；因此制備高手性純度的S-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺越來越受到化學工程師的重視；對此已報到的合成路線主要：

合成路線1

Tetrahedron 1996(7)1641-1648報道以聯苯二甲酰亞胺和R-環氧氯丙醇為起始原料，通過一步光延反應(Mitsunobu reactions)得到S-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺。

該工藝反應條件比較苛刻必須在-70℃條件下進行、反應過程中會產生大量的三苯基氧膦難以除去、收率僅有30％、質量差、成本高。

合成路線2

美國專利US7135576 B2，US6875875 B2報道以聯苯二甲酰亞胺和手性環氧氯丙烷為起始原料在碳酸鈉作用下得到中間體I；中間體I在強堿(叔丁醇鉀)作用下得到S-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺。

該合成路線反應時間長、使用大量的相轉移催化劑；相轉移催化劑在后處理中難以除去導致成品的質量差；關環過程中使用叔丁醇鉀堿性強且價格昂貴不僅工業化成本高而且導致得到的產品手性純度低、僅有97％～98％的ee值；難以滿足藥用要求。

合成路線3

美國專利US6875875B2和中國專利CN103382200B報道以聯苯二甲酰亞胺甲鹽和S-環氧氯丙烷為原料在相轉移催化劑的作用下中反應得到S-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺。

該工藝路線使用聯苯二甲酰亞胺甲鹽價格昂貴、反應過程中容易消旋、得到的產品純度差僅有92％的化學純度和97％～98％的ee值，難以滿足藥用要求。

合成路線4

韓國專利KR100612779 B1報道以以手性1-氨基-3-氯-2-丙醇鹽酸鹽和鄰苯二甲酸酐為起始原料經過N-烷基化、脫氯化氫得S-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺。

該合成路線以價格昂貴1-氨基-3-氯-2-丙醇鹽酸鹽為原料、收率低、不適合工業化。合成路線5

印度文獻Der Pharma Chemica,2011,3(5):168-175報道以聯苯二甲酰亞胺和手性環氧氯丙烷為起始原料在碳酸鉀作用下得到中間體I；中間體I在碳酸鉀/甲苯作用下得到S-N-縮水甘油鄰苯二甲酰亞胺。

該合成工藝路線與合成路線2基本一致；2步反應的總收率僅有60％；工業化成本高。

合成路線6