[發(fā)明專利]識(shí)別AFP抗原短肽的T細(xì)胞受體

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810289345.1
• 申請(qǐng)日: 2018-04-03
• 公開（公告）號(hào): CN110343166B
• 公開（公告）日: 2022-10-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李懿;胡靜;相瑞瑞;孫含麗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 香雪生命科學(xué)技術(shù)（廣東）有限公司
• 主分類號(hào): C07K14/725
• 分類號(hào): C07K14/725;C12N15/12;C12N15/867;C12N5/10;A61K35/17;A61P35/00;A61P37/02
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 胡丹;徐迅

本發(fā)明提供了一種能夠特異性結(jié)合衍生自AFP抗原的短肽FMNKFIYEI的T細(xì)胞受體(TCR)，所述抗原短肽FMNKFIYEI可與HLA A0201形成復(fù)合物并一起被呈遞到細(xì)胞表面。本發(fā)明還提供了編碼所述TCR的核酸分子以及包含所述核酸分子的載體。另外，本發(fā)明還提供了轉(zhuǎn)導(dǎo)本發(fā)明TCR的細(xì)胞。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及能夠識(shí)別源自AFP抗原短肽的TCR，本發(fā)明還涉及轉(zhuǎn)導(dǎo)上述TCR來獲得的AFP特異性的T細(xì)胞，及他們?cè)陬A(yù)防和治療AFP相關(guān)疾病中的用途。

背景技術(shù)

AFP(αFetoprotein)也稱α胎蛋白，是胚胎發(fā)育過程中表達(dá)的一種蛋白，是胚胎血清的主要成分。在發(fā)育過程中，AFP在卵黃囊及肝臟中有比較高的表達(dá)水平，隨后被抑制。在肝細(xì)胞癌中，AFP的表達(dá)被激活(Butterfield et al.J Immunol.,2001,Apr 15；166(8):5300-8)。AFP在細(xì)胞內(nèi)生成后被降解成小分子多肽，并與MHC(主組織相容性復(fù)合體)分子結(jié)合形成復(fù)合物，被呈遞到細(xì)胞表面。FMNKFIYEI(SEQ ID NO:9)是衍生自AFP抗原的短肽，是AFP相關(guān)疾病治療的一種靶標(biāo)。

T細(xì)胞過繼免疫治療是將對(duì)靶細(xì)胞抗原具有特異性的反應(yīng)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)入病人體內(nèi)，使其針對(duì)靶細(xì)胞發(fā)揮作用。T細(xì)胞受體(TCR)是T細(xì)胞表面的一種膜蛋白，其能夠識(shí)別相應(yīng)的靶細(xì)胞表面的抗原短肽。在免疫系統(tǒng)中，通過抗原短肽特異性的TCR與短肽-主組織相容性復(fù)合體(pMHC復(fù)合物)的結(jié)合引發(fā)T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞(APC)直接的物理接觸，然后T細(xì)胞及APC兩者的其他細(xì)胞膜表面分子就發(fā)生相互作用，引起一系列后續(xù)的細(xì)胞信號(hào)傳遞和其他生理反應(yīng)，從而使得不同抗原特異性的T細(xì)胞對(duì)其靶細(xì)胞發(fā)揮免疫效應(yīng)。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員致力于分離出對(duì)AFP抗原短肽具有特異性的TCR，以及將該TCR轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞來獲得對(duì)AFP抗原短肽具有特異性的T細(xì)胞，從而使他們?cè)诩?xì)胞免疫治療中發(fā)揮作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種識(shí)別AFP抗原短肽的T細(xì)胞受體。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種T細(xì)胞受體(TCR)，所述TCR能夠與FMNKFIYEI-HLAA0201復(fù)合物結(jié)合。

在另一優(yōu)選例中，所述TCR包含TCRα鏈可變域和TCRβ鏈可變域，所述TCRα鏈可變域的CDR3的氨基酸序列為ATDEANDYKLS(SEQ ID NO:12)；和/或所述TCRβ鏈可變域的CDR3的氨基酸序列為ASRGIGDAGELF(SEQ ID NO:15)。

在另一優(yōu)選例中，所述TCRα鏈可變域的3個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)(CDR)為：

αCDR1-TSINN(SEQ ID NO:10)

αCDR2-IRSNERE(SEQ ID NO:11)

αCDR3-ATDEANDYKLS(SEQ ID NO:12)；和/或

所述TCRβ鏈可變域的3個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)為：

βCDR1-SGDLS(SEQ ID NO:13)

βCDR2-YYNGEE(SEQ ID NO:14)

βCDR3-ASRGIGDAGELF(SEQ ID NO:15)。

在另一優(yōu)選例中，所述TCR包含TCRα鏈可變域和TCRβ鏈可變域，所述TCRα鏈可變域?yàn)榕cSEQ ID NO:1具有至少90％序列相同性的氨基酸序列；和/或所述TCRβ鏈可變域?yàn)榕cSEQ ID NO：5具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。

在另一優(yōu)選例中，所述TCR包含α鏈可變域氨基酸序列SEQ ID NO:1。

在另一優(yōu)選例中，所述TCR包含β鏈可變域氨基酸序列SEQ ID NO:5。