[發明專利]一種阿齊沙坦酯鉀鹽水合物的制備方法

在審

• 申請號: 201810288515.4
• 申請日: 2018-04-03
• 公開（公告）號: CN108358907A
• 公開（公告）日: 2018-08-03
• 發明（設計）人: 郝志海;王翠翠;路福新;郭超;王君;張允;仇渡先;崔寧
• 申請（專利權）人: 山東科興生物制品有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種阿齊沙坦酯鉀鹽水合物的制備方法，至少包括以下步驟：(1)氯代；(2)酯化；(3)成阿齊沙坦酯鉀鹽；(4)成阿齊沙坦酯鉀鹽水合物；其具有操作簡單、收率較高、純度高、穩定好，適合工業化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥化工領域，具體地，本發明涉及一種阿齊沙坦酯鉀鹽水合物的制備方法。

背景技術

阿齊沙坦酯鉀鹽由日本武田公司(Takeda)研制，于2011年2月25日獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于高血壓的治療，商品名：Edarbi，該藥的化合物專利將于2025年到期。該藥目前有80mg和40mg兩種規格，劑型為片劑。阿齊沙坦酯鉀鹽是阿齊沙坦的前體藥物，在胃腸道吸收期間被水解為阿齊沙坦。阿齊沙坦酯鉀鹽的中文化學名為：2-乙氧基-1-[2'-(5-氧代-l,2,4-噁二唑-3-基)聯苯-4-甲基]苯并咪唑-7-[(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基]羧酸酯鉀鹽。CAS號為：863031-24-7，分子式為C₃₀H₂₃N₄O₈K，相對分子質量為606.62。阿齊沙坦酯鉀鹽的外觀為白色或類白色粉末，幾乎不溶于水，溶于甲醇。

專利CN194671以阿齊沙坦為原料，將其與酰氯反應制備阿齊沙坦的混合酸酐，然后再與阿齊沙坦酯的側鏈4-羥甲基-5-甲基-1，3-間二氧雜環戊烯-2-酮反應得到阿齊沙坦酯，再與2-乙基己酸鉀成鹽即得阿齊沙坦酯鉀鹽。該合成路線收率較高，且反應條件溫和，易于操作。但是成鉀鹽的反應中，溶劑使用量大，反應溶清溫度較高，雜質容易變大，不利于工業化。

CN102351853A中，以阿齊沙坦酯為原料。在甲醇中以氯化鉀為上鉀試劑，得到目標產物。該路線簡單，雖然收率高，但是阿齊沙坦酯溶解性差，在甲醇中基本不溶，上鉀鹽不完全，不利于工業化生產。另外，采取氯化鉀，熾灼殘渣易超標。

因此，本發明提供一種阿齊沙坦酯鉀鹽水合物的制備方法，其具有操作簡單、收率較高、純度高、穩定好，適合工業化生產。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供一種阿齊沙坦酯鉀鹽水合物的制備方法，至少包括以下步驟：

(1)向反應器中加入阿齊沙坦、二氯甲烷，通入氮氣，降溫至0-5℃，緩慢滴加草酰氯，滴加完畢后，升溫至20-25℃，保溫反應1-3h，反應結束后，減壓濃縮至干，得氯代阿齊沙坦；

(2)向反應器中加入氯化阿齊沙坦、第一有機溶劑、縛酸劑、DMAP，攪拌0.5-1h，降溫至0-5℃，緩慢滴加對甲苯磺酰氯，滴加過程中控溫0-5℃，滴加完畢后，保溫反應0.5-1h；然后分批加入4-羥甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮，0-5℃保溫反應0.5-2h，升溫至5-10℃，保溫反應14-20h，反應結束后，降溫至-5-0℃，保溫反應10-20h，過濾，向濾餅中加入丙酮，室溫攪拌1-3h，過濾，25-30℃減壓干燥，得阿齊沙坦酯；

(3)向反應器中加入阿齊沙坦酯、第二有機溶劑、有機胺，升溫至20-30℃，保溫反應1-3h，完全溶清后，緩慢滴加有機鉀鹽，保溫反應1-3h，加入硅膠，攪拌0.5-2h，過濾，將濾液降溫至10-15℃，攪拌1-3h，過濾，得到阿齊沙坦酯鉀鹽；

(4)向反應器中加入阿齊沙坦酯鉀鹽、純化水，升溫至75-80℃，攪拌溶解后，保溫0.5-1h，降溫至40-50℃，保溫0.5h，緩慢降溫至25-30℃，保溫0.5h-2h，緩慢降溫至10-15℃，保溫0.5h-2h，緩慢降溫至0-5℃，保溫0.5h-2h，過濾，干燥，得到阿齊沙坦酯鉀鹽水合物。

在一種實施方式中，所述步驟(1)中所述阿齊沙坦與所述草酰氯的摩爾比為1：(1-1.3)；所述阿齊沙坦與所述二氯甲烷的重量比為1：(7-12)。