[發(fā)明專利]一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810287741.0
• 申請(qǐng)日: 2018-04-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108409789A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-08-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郝志海;王翠翠;路福新;郭超;王君;張?jiān)?/a>;仇渡先;崔寧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東科興生物制品有限公司
• 主分類號(hào): C07F9/6561
• 分類號(hào): C07F9/6561
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

1.一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟：

S01醚化：在反應(yīng)釜中依次加入(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤、N-甲基吡咯烷酮，在勻速攪拌下緩慢加入叔丁醇鎂；升高溫度后，緩慢加入對(duì)甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯，反應(yīng)至(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤反應(yīng)完全后停止加熱，自然冷卻至室溫；向體系中加入乙酸，在攪拌下調(diào)節(jié)酸堿值至反應(yīng)體系澄清；然后在快速攪拌下將上述反應(yīng)液緩慢加入到乙酸乙酯中，有固體析出，攪拌，離心；濾餅用20L二氯甲烷打漿，離心，濾液在一定溫度下減壓濃縮無(wú)餾分析出，殘余液加入環(huán)己烷，濃縮至無(wú)餾分，得到(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液；

S02水解：(R)-9-(2-膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤二(乙基)酯的N-甲基吡咯烷酮溶液加入反應(yīng)釜，攪拌下加入三甲基溴硅烷，加熱，攪拌，真空減壓濃縮；濃縮完畢后，降溫，加純化水，用乙酸乙酯洗滌，水層用40wt％NaOH溶液調(diào)酸堿值，降溫?cái)嚢栉鼍Вx心，用冰水洗滌，用體積比為70％乙醇水溶液打漿離心得到固體替諾福韋粗品；

S03縮合：將S02步驟得到的替諾福韋粗品預(yù)處理后，和N-甲基吡咯烷酮，三乙胺，升溫一定溫度，攪拌，滴加氯甲基碳酸異丙酯，升溫到一定溫度，攪拌，反應(yīng)完全后降溫淬滅，降溫后加入環(huán)己烷，攪拌，離心，分層，舍棄上層環(huán)己烷，濾餅用乙酸乙酯洗滌，收集乙酸乙酯洗滌液下層的N-甲基吡咯烷酮層，加入反應(yīng)釜中；依次加入純化水，乙酸乙酯，攪拌，靜止分層，水層用乙酸乙酯萃取多次，取乙酸乙酯層，合并有機(jī)層，用10wt％鹽水洗滌，加入無(wú)水硫酸鈉，攪拌干燥，離心，濾液分批轉(zhuǎn)到轉(zhuǎn)移反應(yīng)釜，減壓濃縮，得替諾福韋二吡呋酯粗品；

S04精制：將替諾福韋二吡呋酯粗品精制后，即可制備得到替諾福韋二吡呋酯精品。

2.權(quán)利要求1所述的一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述S03中替諾福韋粗品預(yù)處理是指將替諾福韋粗品和基體進(jìn)行自組裝。

3.權(quán)利要求2所述的一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述基體為改性硅膠。

4.權(quán)利要求1所述的一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述S04中，替諾福韋二吡呋酯粗品的精制步驟如下：

向反應(yīng)器中加入四氫呋喃、替諾福韋二吡呋酯粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室溫反應(yīng)0.5-1h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓回收四氫呋喃，加入四氫呋喃室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，室溫下，將濾餅加入到鹽酸二氧六環(huán)溶液中，室溫下劇烈攪拌1-3h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液減壓濃縮，得到替諾福韋二吡呋酯粗品精制品。

5.權(quán)利要求4所述的一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述S04中所述替諾福韋二吡呋酯粗品與所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩爾比為1：(0.02-0.06)：(1-2)；所述替諾福韋二吡呋酯粗品與所述鹽酸二氧六環(huán)溶液的重量比為1：(10-20)。

6.權(quán)利要求1所述的一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述S01的投量比為(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤：叔丁醇鎂：對(duì)甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯：N-甲基吡咯烷酮為(4.5-5.5)kg：(7.0-8.0)kg：(9-11)kg：20L。

7.權(quán)利要求1所述的一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述S01中的投量比為(R)-9-(2-羥丙基)腺嘌呤：叔丁醇鎂：對(duì)甲苯磺酰氧甲基磷酸二乙酯：N-甲基吡咯烷酮為5kg：7.5kg：10kg：20L。

8.權(quán)利要求1所述的一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述S03中的投量比為替諾福韋：氯甲基碳酸異丙酯：三乙胺：NMP為(4-4.5)kg：(11-11.2)kg：(4.4-4.5)kg：16L。

9.權(quán)利要求1所述的一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述S03中的投量比為替諾福韋：氯甲基碳酸異丙酯：三乙胺：NMP為4.22kg：11.15kg：4.44kg：16L。

10.權(quán)利要求4所述的一種替諾福韋二吡呋酯的制備方法，其特征在于，所述S04中所述替諾福韋二吡呋酯粗品與所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩爾比為1：0.05：1.3；所述替諾福韋二吡呋酯粗品與所述鹽酸二氧六環(huán)溶液的重量比為1：12。