[發(fā)明專利]厚樸酚系列衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810283433.0
• 申請日: 2018-04-02
• 公開（公告）號: CN110343033B
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳俐娟;魏于全;葉昊宇
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學
• 主分類號: C07C39/21
• 分類號: C07C39/21;C07C271/16;C07D295/096;C07D309/14;C07C215/50;C07D215/06;C07D211/56;C07C233/22;C07C217/08;C07C233/60;C07C223/02;C07C275/10;C07D241/08
• 代理公司: 成都虹橋?qū)＠聞?wù)所(普通合伙) 51124
• 代理人: 張小麗;梁鑫

本發(fā)明屬于藥物化學技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及厚樸酚系列衍生物及其制備方法和用途。本發(fā)明的厚樸酚系列衍生物主要為厚樸酚的5位的取代衍生物，厚樸酚系列衍生物結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ。本發(fā)明還提供了該厚樸酚系列衍生物的制備方法和用途。本發(fā)明提供的厚樸酚系列衍生物通過細胞毒性試驗證明了該類化合物具有很好的抗腫瘤活性，在制備治療癌癥的藥物中具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及厚樸酚系列衍生物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

厚樸酚(Honokiol)具有多種藥理活性，隨著Honokiol脂質(zhì)體已獲批進入1期臨床試驗，其抗腫瘤活性更是值得關(guān)注。然而，Honokiol的生物利用度低，其口服抗腫瘤活性受到限制，目前多數(shù)報道的體內(nèi)抗腫瘤活性均以靜脈給藥，為了獲得活性高，生物利用度較好的抗腫瘤化合物，我們對厚樸酚進行改性，期望能夠找到高效低毒、可口服的抗腫瘤化合物。

我們從中藥厚樸分離了一些化合物，并測定其抗腫瘤活性，其中化合物D在人肝癌細胞系HepG2和人肺癌細胞系H1795上IC₅₀值分別為15.85μM和16.60μM，優(yōu)于Honokiol的33.88μM和30.20μM，約為Honokiol的兩倍。化合物D為天然產(chǎn)物，以其結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)將更有希望合成生物利用度高的抗腫瘤活性化合物。

受此啟發(fā)，我們將模擬化合物D的骨架結(jié)構(gòu)來設(shè)計Magnolol系列化合物。經(jīng)過試驗，依據(jù)化合物D為先導(dǎo)化合物，保留化合物D結(jié)構(gòu)中的Magnolol結(jié)構(gòu)，然后在一個酚羥基的鄰位引入基團，制備得到了Magnolol系列化合物，并且對這些化合物進行體內(nèi)外抗增殖活性測試，以期望能獲得高效低毒、可口服的抗腫瘤化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種厚樸酚系列衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示：

其中，R為-OH、鹵素、-COOH、-CN、-CF₃、-NO₂、C1～C8烷基、C3～C8環(huán)烷基、或取代的5～10元飽和或不飽和雜環(huán)，所述的雜原子為N、O、S，雜原子個數(shù)為1～3個；所述取代5～10元飽和或不飽和雜環(huán)的取代基為-H、-OH、C1～C8烷基、酮基、羥基取代的C1～C8烷基、-NH₂、C1～C8醚基、苯基、芐基或C2～C8烯基；a＝0～4；

R₁、R₂獨立的為-H、C1～C8烷基或5～10元飽和雜環(huán)，所述的雜原子為N、O、S，雜原子個數(shù)為1～3個；

R₃為-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或C2～C8烯基；

R₄為-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、C3～C8環(huán)烷基或R₅、R₆獨立的為-H或C1～C8烷基。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，上述厚樸酚系列衍生物中，R為-OH、鹵素、-COOH、-CN、-CF₃、-NO₂、C1～C8烷基、C3～C8環(huán)烷基、或取代的5～6元飽和雜環(huán)，所述的雜原子為N、O、S，雜原子個數(shù)為1～3個；所述取代5～6元飽和雜環(huán)的取代基為-H、-OH、C1～C8烷基、羥基取代的C1～C8烷基、-NH₂、C1～C8醚基、苯基、芐基或C2～C8烯基；a＝0～4；

R₁、R₂獨立的為-H、C1～C8烷基或5～10元飽和雜環(huán)，所述的雜原子為N、O、S，雜原子個數(shù)為1～3個；

R₃為-H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或C2～C8烯基；