[發(fā)明專利]防治腎損傷的化合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810283432.6
• 申請(qǐng)日: 2018-04-02
• 公開（公告）號(hào): CN108685907B
• 公開（公告）日: 2020-04-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馬良;石敏;杜曉艷;郭帆;付平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)華西醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/415
• 分類號(hào): A61K31/415;A61P13/12;A61P9/10;A61P43/00
• 代理公司: 成都虹橋?qū)＠聞?wù)所(普通合伙) 51124
• 代理人: 梁鑫

本發(fā)明涉及防治腎損傷的化合物，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有技術(shù)中缺乏針對(duì)腎損傷的有效治療藥物，其技術(shù)方案是提供了式Ⅰ所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或可藥用的酯在制備防治腎損傷的藥物中的用途。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對(duì)腎損傷具有確切的治療作用，能夠顯著改善受損腎組織的病理表現(xiàn)，降低腎損傷評(píng)分及肌酐值，為臨床防治腎損傷提供了一種新的用藥選擇。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及防治腎損傷的化合物，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

腎損傷是常見的腎病內(nèi)科綜合征，病理表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞死亡、刷狀緣消失、小管阻塞以及內(nèi)皮細(xì)胞損傷等，可導(dǎo)致多器官功能衰竭，是具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)的危重癥。目前認(rèn)為，腎損傷發(fā)病及進(jìn)展的病理生理機(jī)制包括氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)等，免疫炎癥、缺血、氧化應(yīng)激、中毒、自身免疫間互相關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或制約，形成一個(gè)十分復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，多方面參與腎損傷的形成和進(jìn)展。

腎損傷的治療主要以支持治療以及腎臟替代治療為主，尚無有效的治療藥物。雖然針對(duì)腎損傷的發(fā)病機(jī)制，例如內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)、血管收縮、免疫調(diào)節(jié)因子異常等的藥物研究從未停止，然而這些藥物不是療效欠佳，就是副反應(yīng)大，距離治療成功的目標(biāo)仍有一段距離。

因此，提供一種能夠有效治療腎損傷的藥物，具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供防治腎損傷的化合物，以解決現(xiàn)有技術(shù)中缺乏針對(duì)腎損傷有效治療藥物的問題。

本發(fā)明提供了式Ⅰ所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或可藥用的酯在制備防治腎損傷的藥物中的用途：

進(jìn)一步地，所述腎損傷為缺血再灌注急性腎損傷。

進(jìn)一步地，所述藥物抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡。

進(jìn)一步地，所述藥物抑制凋亡相關(guān)蛋白Bax、Bcl-2、cleaved-caspase-3表達(dá)。

進(jìn)一步地，所述藥物抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。

進(jìn)一步地，所述藥物抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白GRP78、CHOP、Caspase-12表達(dá)。

進(jìn)一步地，所述藥物是以式Ⅰ所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或可藥用的酯為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或者輔助性成分，制備而成的制劑。

進(jìn)一步地，所述制劑為口服制劑。

進(jìn)一步地，每單位制劑含有式Ⅰ所示化合物88mg～154mg。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明化合物BMS309403在給藥劑量為20mg/kg/d時(shí)能對(duì)小鼠腎損傷發(fā)揮顯著的治療作用。換算成人用劑量即為2.2mg/kg/d。按成人體重40～70kg計(jì)算，成人每天給藥劑量范圍為88mg～154mg。本發(fā)明所述每單位制劑對(duì)應(yīng)成人每天給藥劑量。

本發(fā)明提供了防治腎損傷的藥物組合物，是式Ⅰ所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或可藥用的酯為活性成分，加入藥學(xué)上可接受的輔料或者輔助性成分，制備而成的制劑。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指某載體、運(yùn)載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常在化學(xué)上或物理上與構(gòu)成某藥物劑型的其它成分相兼容，并在生理上與受體相兼容。