[發(fā)明專利]一種門冬氨酸鳥氨酸復(fù)鹽化合物的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810264322.5
• 申請(qǐng)日: 2018-03-28
• 公開（公告）號(hào): CN110317145A
• 公開（公告）日: 2019-10-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃杜堅(jiān);史命鋒;薛興偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海貴之言醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07C229/26
• 分類號(hào): C07C229/26;C07C229/24;C07C227/18;C07C227/40
• 代理公司: 上海華工專利事務(wù)所(普通合伙) 31104
• 代理人: 繆利明

本發(fā)明提供了一種門冬氨酸鳥氨酸復(fù)鹽化合物的制備方法：包括如下步驟：1)、L?鳥氨酸醋酸鹽溶于適量的水中，然后加入與所述L?鳥氨酸醋酸鹽的摩爾比為1:1的門冬氨酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，待成鹽反應(yīng)完全后再加入適量的堿進(jìn)行中和反應(yīng)，得到含有門冬氨酸鳥氨酸復(fù)鹽化合物的反應(yīng)體系，冷卻。2)、將步驟1)冷卻后的反應(yīng)體系過濾，得到的濾液加入至適量經(jīng)過預(yù)熱的親水性溶劑中，保溫?cái)嚢瑁鋮s，過濾，洗滌，干燥，得到門冬氨酸鳥氨酸復(fù)鹽化合物。本發(fā)明的制備方法，反應(yīng)步驟少，獲得的門冬氨酸鳥氨酸復(fù)鹽化合物純度高，具有優(yōu)異的穩(wěn)定性，可采用終端過度殺滅的方法滅菌，不僅極大地降低了用藥安全隱患，還顯著降低了生產(chǎn)成本。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，具體的說，涉及一種門冬氨酸鳥氨酸復(fù)鹽化合物，分子式為(I)，化學(xué)名：(S)-2，5-二氨基戊酸-(S)-2-氨基丁二酸鹽的制備方法。

背景技術(shù)

門冬氨酸鳥氨酸復(fù)鹽化合物(簡(jiǎn)稱“門冬氨酸鳥氨酸”)為L(zhǎng)-鳥氨酸和L-門冬氨酸通過化學(xué)合成制備得到的穩(wěn)定的二肽化合物。由德國(guó)Merz制藥公司于20世紀(jì) 70年代在德國(guó)申報(bào)上市，1991年收載德國(guó)藥典。美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于治療肝性腦病，并被FDA推薦為治療肝性腦病的首選用藥。門冬氨酸鳥氨酸進(jìn)入人體內(nèi)，即分解為門冬氨酸和鳥氨酸，能直接參與肝細(xì)胞代謝，并能激活肝臟解毒功能中的兩個(gè)關(guān)鍵酶，因而能夠協(xié)助清除對(duì)人體有害的自由基，增強(qiáng)肝臟的排毒功能，迅速降低過高的血氨，促進(jìn)肝細(xì)胞自身的修復(fù)和再生，從而有效地改善肝功能，恢復(fù)機(jī)體能量平衡。門冬氨酸鳥氨酸能顯著降低血氨水平，改善肝功能，緩解肝性腦病患者的各種神經(jīng)精神癥狀，是治療各種肝病所致肝性腦病，治療因急、慢性肝病如肝硬化、脂肪肝、肝炎所致的高血氨癥，特別適用于肝臟疾患引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的解除及肝昏迷的搶救的理想藥物之一。我國(guó)是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，目前，我國(guó)約有300萬慢性肝炎病患者，每年死于肝病的有50萬人左右。龐大的患者群體造就了誘人的肝病治療藥物市場(chǎng)，因此，門冬氨酸鳥氨酸具有廣泛的應(yīng)用市場(chǎng)。

鳥氨酸門冬氨酸的制備方法在早期專利文獻(xiàn)DE4020980就已經(jīng)有了描述。現(xiàn)有技術(shù)中，主要有以下幾種方法：

方法一、以L-鳥氨酸鹽酸鹽為起始原料，經(jīng)離子樹脂吸附，堿性試劑洗脫，濃縮后加入等當(dāng)量的L-門冬氨酸成鹽得到產(chǎn)品；化學(xué)工藝路線如下：

該方法存在如下技術(shù)缺陷：一方面，該方法因使用鳥氨酸鹽酸鹽作為原料，后續(xù)采用陰陽離子樹脂脫除氯離子，產(chǎn)生大量廢水，導(dǎo)致后處理繁雜，生產(chǎn)成本增加。另一方面，鳥氨酸堿基不穩(wěn)定，由此制得的門冬氨酸鳥氨酸制備成門冬氨酸鳥氨酸注射液，注射液中的門冬氨酸鳥氨酸不穩(wěn)定，不耐高溫，因此不能使用終端過度殺滅的除菌方式來除菌，故而整個(gè)生產(chǎn)過程需采用無菌生產(chǎn)，這無形中大大提高了生產(chǎn)成本，且仍然無法提供可靠的無菌保證，易造成臨床用藥安全隱患。

方法二、中國(guó)專利CN200610028597.6報(bào)道，由L-鳥氨酸硫酸鹽和L-天門冬氨酸制備門冬氨酸鳥氨酸。門冬氨酸和鳥氨酸硫酸氫鹽在水溶液中反應(yīng)行成復(fù)鹽，然后利用重金屬鋇離子絡(luò)合硫酸根，產(chǎn)生沉淀，并過濾除去硫酸根陰離子，化學(xué)工藝路線如下：

然而，該方法采用重金屬鋇離子，且需采用螯合劑來絡(luò)合除去鋇離子，產(chǎn)生大量廢水，易導(dǎo)致水污染，且制備得到的門冬氨酸鳥氨酸注射液中的門冬氨酸鳥氨酸不穩(wěn)定，不能采用高溫滅菌，造成臨床用藥安全隱患。

方法三、專利CN201010199694.8報(bào)道，以L-鳥氨酸醋酸鹽為原料，用氨水中和調(diào)節(jié)pH值，利用生成的醋酸銨難溶于有機(jī)溶劑，過濾加以除去醋酸銨，得到鳥氨酸base堿基產(chǎn)品。鳥氨酸base堿基產(chǎn)品再和L-天門冬氨酸反應(yīng)成復(fù)鹽得到門冬氨酸鳥氨酸，化學(xué)合成工藝路線如下：

然而，上述制備方法三存在如下技術(shù)缺陷：

(1)、工藝步驟多，操作繁瑣，難控制。