[發(fā)明專利]一種1,5-氮雜螺[2,4]庚烷的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810262528.4
• 申請日: 2018-03-28
• 公開（公告）號: CN108299445B
• 公開（公告）日: 2020-03-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐華棟;劉太上;沈美華;周皓
• 申請（專利權(quán)）人: 常州大學(xué)
• 主分類號: C07D487/10
• 分類號: C07D487/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種1,5?氮雜螺[2,4]庚烷的合成方法，以乙烯基疊氮化合物為原料，在有機溶劑中加熱反應(yīng)，通過氮雜丙烯啶中間體發(fā)生Alder烯反應(yīng)制得所需要的1,5?氮雜螺[2,4]庚烷化合物。本發(fā)明反應(yīng)原料制備方便，反應(yīng)不需要任何催化劑和酸堿添加劑，操作簡單，產(chǎn)物快速易得且只有單一順式構(gòu)型。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)制藥和精細(xì)化工制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種1,5-氮雜螺[2,4]庚烷的合成方法。

背景技術(shù)

氮雜螺環(huán)化合物是一類重要的有機化合物，很多具有氮雜螺環(huán)結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物及人工合成產(chǎn)物都顯示了很好的生物活性。美國專利(US20160096844A1)報道了東凌草素衍生物的抗癌活性，其中包括1-氮雜螺[2,4]庚烷結(jié)構(gòu)的化合物。歐洲專利WO2016182938A1報道了一類抗丙肝病毒的化合物，其中也包括1-氮雜螺[2,4]庚烷結(jié)構(gòu)的化合物。由此說明1-氮雜螺[2,4]庚烷結(jié)構(gòu)具有潛在的生物活性。然而到目前為止，1-氮雜螺[2,4]庚烷結(jié)構(gòu)的構(gòu)筑方法非常有限，文獻中報道的合成方法可以概括為以下兩種：

(1)以(1-氨基環(huán)戊基)甲醇為起始原料，經(jīng)過酸性條件下質(zhì)子化、脫水、環(huán)合合成1-氮雜螺[2,4]庚烷，合成路線如方程式A所示。該方法的缺點在于使用強酸強堿，污染嚴(yán)重，不易工業(yè)化。

方程式A：

(2)以亞磺酰亞胺類吲哚酮為起始原料，三甲基碘化亞砜為氧化锍鹽，NaH作堿，通過現(xiàn)場生成硫葉立德與亞胺加成，獲得1,5-氮雜螺[2,4]庚烷，其合成路線如方程式B所示。其缺點在于反應(yīng)同樣需要加入強堿，底物不易制備。

方程式B：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是：基于上述問題，本發(fā)明提供一種1,5-氮雜螺[2,4]庚烷的合成方法。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：一種1,5-氮雜螺[2,4]庚烷的合成方法為：氮氣保護條件下，將乙烯基疊氮化合物1溶解于有機溶劑中，加熱反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間，停止反應(yīng)后減壓蒸餾除去有機溶劑，殘留物用乙酸乙酯和石油醚為洗脫劑，硅膠柱色譜分離純化，得到1,5-氮雜螺[2,4]庚烷化合物2。

本發(fā)明的合成路線如方程式(1)所示：

進一步地，乙烯基疊氮化合物1的結(jié)構(gòu)通式為：其中，R₁為苯基、芐基、對甲苯磺酰基中的任一種；當(dāng)R₂為甲基時，R₃為氫、甲基、苯基、氯中的任一種，當(dāng)R₃為甲基時，R₂為甲基、苯基中任一種；R₂和R₃也可以是首尾相連的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，具體如下所示結(jié)構(gòu)中的任一種。

進一步地，1,5-氮雜螺[2,4]庚烷化合物2的結(jié)構(gòu)通式為：其中，R₁為苯基、芐基、對甲苯磺酰基中的任一種；R₄為如下所示結(jié)構(gòu)中的任一種。

進一步地，有機溶劑為非質(zhì)子性溶劑甲苯。

進一步地，反應(yīng)溫度為60-120攝氏度，反應(yīng)時間為6-15小時。

本發(fā)明采用的原料乙烯基疊氮，其制備方法如方程式(2)所示：