[發明專利]蛇床子素和曲妥珠聯合制備治療胃癌藥物中的應用

有效

• 申請號: 201810257586.8
• 申請日: 2018-03-27
• 公開（公告）號: CN108324942B
• 公開（公告）日: 2019-11-08
• 發明（設計）人: 楊赟;董衛華;趙孝亮
• 申請（專利權）人: 新鄉醫學院
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K31/37;A61P35/00
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王文君;黃爽

本發明提供蛇床子素和曲妥珠聯合制備治療胃癌藥物中的應用。本發明首次將蛇床子素和曲妥珠聯合用于治療胃癌，特別是HER2高表達胃癌。體外試驗表明，蛇床子素與曲妥珠的聯合治療對HER2高表達胃癌N87細胞顯示了強有力的抑瘤效果，其治療效果超過了蛇床子素或曲妥珠單抗單獨使用治療組，并且顯示了協同抑制效應。體內試驗表明，曲妥珠單抗聯合蛇床子素給藥較之蛇床子素或曲妥珠單抗單獨給藥，在HER2高表達的胃癌N87荷瘤小鼠模型上顯示了更加有效的抑制腫瘤進展的效果。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體地說，涉及蛇床子素和曲妥珠聯合制備治療胃癌藥物中的應用。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的疾病，在各種致死性的疾病中高居第二位。近年來，惡性腫瘤的發病率明顯上升，同時，其治療效果較差，晚期易發生轉移，預后不佳。目前臨床上，所采用的常規治療方法如放化療和手術治療很大程度緩解了疼痛，但這些療法的副作用及局限性仍很大，療效難以進一步提高。

正常細胞的增殖是通過各自的配體嚴格激活其生長因子受體來控制的，比如生長因子受體酪氨酸激酶。癌細胞也是在生長因子受體的激活下增殖的，但失去了正常增殖時的嚴格控制。這種失控可能是由很多因素引起的，比如生長因子的過度表達或生長因子受體的過度表達，以及由生長因子調控的生化途徑的自發性激活。參與致癌的受體包括表皮生長因子受體2(HER2)，來源于血小板的生長因子受體 (PDGFR)，類胰島素生長因子受體(IGFR)，神經生長因子受體(NGFR)和成纖維生長因子受體(FGF)等。

表皮生長因子受體2(即HER2)也稱作c-erbB 2/Her2，其家族成員都是生長因子受體酪氨酸激酶，它們在細胞表面與特異的生長因子或天然配體相互作用，如與EGF 或TGFα相互作用，由此活化受體酪氨酸激酶。HER2在調節腫瘤細胞的生長、修復和生存、新生血管生成、侵襲和轉移中具有重要的作用，同時在相當一部分的人類腫瘤中都有表達。在很多惡性腫瘤中，HER2的表達往往與較差的預后和較低的生存率相關。靶向HER2的單抗藥物能阻斷HER2的活性，可有效抑制其磷酸化和信號傳導，從而起到多重途徑的抗腫瘤作用，同時也能增加化療和放療的抗腫瘤療效。

曲妥珠單抗(Trastuzumab，Herceptin)是靶向表皮生長因子受體HER2的人源化單克隆抗體，已于1998年獲得美國FDA批準用于HER2高表達轉移性乳腺癌的治療。但在臨床使用過程中發現Trastuzumab的有效率僅有30％。HER2受體的激活主要依賴于兩個途徑：(1)HER2過度表達。HER2過表達時可形成HER2同源二聚體而激活受體，這個過程只依賴于HER2分子在細胞上的高度表達。(2)配體依賴的HER2異源二聚體形成。首先，HER1、HER3、HER4與各自的天然配體結合并發生構象改變，使它們能夠與HER2形成異源二聚體而激活受體，這個過程不依賴于HER2的過表達。曲妥珠主要的抗腫瘤作用機制在于可以下調HER2受體以減少其細胞表面密度，從而抑制由于HER2過度表達導致的同源二聚體的形成。