[發(fā)明專利]艾司洛爾中間體3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯的合成工藝

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810257413.6
• 申請日: 2018-03-27
• 公開（公告）號: CN108640834A
• 公開（公告）日: 2018-10-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王凱;劉丹;趙一玫;姜軍;匡偉東;周霽;吳風(fēng)收;楊芳
• 申請（專利權(quán)）人: 湖北廣辰藥業(yè)有限公司;湖北大學(xué);武漢工程大學(xué)
• 主分類號: C07C67/08
• 分類號: C07C67/08;C07C69/732
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 崔友明

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及艾司洛爾中間體3?(4?羥基苯基)丙酸甲酯的合成工藝，以對甲基苯酚和乙酸酐為原料，酰化反應(yīng)得到乙酸(4?甲基)苯酚酯后與鹵化試劑發(fā)生鹵代反應(yīng)，再與丙二酸二乙酯進(jìn)行取代反應(yīng)，經(jīng)水解脫羧后與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)得到3?(4?羥基苯基)丙酸甲酯。本發(fā)明路線優(yōu)化了工藝條件，操作簡單，涉及的原料簡單易得，成本較低，經(jīng)酰化、鹵化，取代，水解脫羧及酯化反應(yīng)最終得到3?(4?羥基苯基)丙酸甲酯，具有很好的工業(yè)化價值，總收率48.8％。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及艾司洛爾中間體3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯的合成工藝。

背景技術(shù)

鹽酸艾司洛爾，化學(xué)名為4-(3-異丙氨基-2-羥基丙氧基)苯丙酸甲酯鹽酸鹽，是一種超短效β-腎上腺素能受體阻滯劑。在體內(nèi)代謝中易被酯酶水解成幾乎無β-阻滯活性的羧酸，起效快而持續(xù)時間短，療效確切，副作用小，是治療室上性快速心律失常、急性心肌缺血、術(shù)后高血壓等的理想藥物。3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯是鹽酸艾司洛爾重要中間體，其結(jié)構(gòu)式如下：

目前已報道的3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯的合成路線中，專利CN1200367A及Shinde，Shekhar等人的文獻(xiàn)中，以苯酚為起始原料，與丙烯腈在路易斯酸催化劑中進(jìn)行碳烷基化反應(yīng)，然后將碳烷基化產(chǎn)物在堿溶液中水解，得到艾司洛爾中間體，總收率33.82％。該路線反應(yīng)操作復(fù)雜，副產(chǎn)物多，使收率降低，原料丙烯腈易燃且有毒，在生產(chǎn)中存在較大的安全隱患。其合成路線如下：

專利CN105061172以對羥基苯甲醛為起始原料，與丙二酸進(jìn)行縮合反應(yīng)得到對羥基苯丙烯酸后與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，再催化還原最終得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率74.5％。該路線原料價格高，縮合反應(yīng)需要用到相轉(zhuǎn)移催化劑苯胺，同時也采用金屬鈀催化加氫，生產(chǎn)成本較高，且生產(chǎn)過程防火防爆要求更高。此外，目標(biāo)產(chǎn)物純度差，雜質(zhì)不易去除。其合成路線如下：

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的問題是針對上述現(xiàn)有技術(shù)而提供一種艾司洛爾中間體3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯的制備方法，針對原有制備的路線方法，設(shè)計并實施了一條新的合成路線，其工藝簡單易行，且收率高。

本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：艾司洛爾中間體3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯的合成工藝，以對甲基苯酚和乙酸酐為原料，酰化反應(yīng)得到乙酸(4-甲基)苯酚酯后與鹵化試劑發(fā)生鹵代反應(yīng)，再與丙二酸二乙酯進(jìn)行取代反應(yīng)，經(jīng)水解脫羧后與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)得到3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯。

按上述方案，酰化反應(yīng)的具體步驟是：將對甲基苯酚(Ⅰ)與乙酸酐，冰乙酸混合均勻，減壓濃縮至恒重后得乙酸(4-甲基)苯酚酯(Ⅱ)。

按上述方案，鹵代反應(yīng)的具體步驟是：將乙酸(4-甲基)苯酚酯(Ⅱ)溶于溶劑后，加入過氧化苯甲酰(BPO)，然后分批加入鹵化試劑，升溫至40～80，℃反應(yīng)1.5～5h，抽濾后減壓濃縮，加入石油醚打漿過濾，濾液用水洗滌后干燥濃縮得乙酸(4-鹵代亞甲基)苯酚酯(Ⅲ)。

按上述方案，取代反應(yīng)的具體步驟是：在適當(dāng)有機(jī)溶劑中，加入堿性試劑和丙二酸二乙酯，冰浴下攪拌，滴加乙酸(4-鹵代亞甲基)苯酚酯(Ⅲ)，再反應(yīng)1～3小時，得到2-[4-(乙酰氧基)芐基]-丙二酸二乙酯(Ⅳ)。

按上述方案，水解脫羧的具體步驟是：將2-[4-(乙酰氧基)芐基]-丙二酸二乙酯(Ⅳ)置于適當(dāng)溶劑中，滴加鹽酸溶液，升溫至100～130，℃反應(yīng)3～14h，減壓濃縮去除HCl后，有機(jī)溶劑萃取，干燥后減壓濃縮得3-(4-羥基苯基)丙酸(Ⅴ)。