[發明專利]一種天然Rakicidins類化合物Rakicidin G及其提取方法

有效

• 申請號: 201810255984.6
• 申請日: 2018-03-27
• 公開（公告）號: CN108530379B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 陳麗;趙薇;江宏磊;周劍;林風;江紅;連云陽
• 申請（專利權）人: 福建省微生物研究所
• 主分類號: C07D273/00
• 分類號: C07D273/00;A61K31/395;A61P35/00;A61P31/04;C12P17/14;C12R1/29
• 代理公司: 北京東方芊悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11591
• 代理人: 彭秀麗

本發明屬于天然化合物技術領域，具體涉及一種天然Rakicidins類化合物Rakicidin G及其發酵提取方法。本發明從海洋小單孢菌發酵液中分離得到新的Rakicidins組分Rakicidin G。本發明天然化合物Rakicidin G對人結腸癌細胞HCT?8和人胰腺癌細胞PANC?1具有較好的體外抑制作用，對乏氧培養的腫瘤細胞HCT?8和PANC?1活性較常氧的分別強7.7倍和18.66倍，對抗艱難梭菌等厭氧菌活性優良，是一種結構新穎活性優良的次級代謝產物，具有較高的藥用價值。

技術領域

本發明屬于天然化合物技術領域，具體涉及一種天然Rakicidins類化合物Rakicidin G及其發酵提取方法。

背景技術

目前，已從海洋微生物的代謝產物中分離出幾百種生物活性物質，其中部分是可能有臨床應用價值的抗腫瘤抗生素，Rakicidins化合物即是其中一類重要的化合物，目前已報道從小單孢菌和鏈霉菌中發現了一系列具有抗腫瘤活性或抑菌活性的Rakicidins化合物：如1995年，Kimberly D.Mcbrien等人在Micromonospora sp.R385-2中發現了Rakicidin A和B；2000年，Hu Jin-Feng等人從Streptomyces sp.GT61042中發現了Rakicidin C；2010年，Yasuhiro Igarashi等從Streptomyces sp.MWW064中發現了Rakicidin D；2014年，Naoya Oku等人在Micromonospora sp.TP-A0860中發現了RakicidinE；2017年，Shigeru Kitani等人在Streptomyces sp.GKU220中發現了Rakicidin F。

在從海洋小單孢菌篩選新抗腫瘤生物活性物質過程中，我們發現海洋Micromonospora sp.FIM 02-523能夠產生包括Rakicidin A在內的一系列具有抗腫瘤活性的脂肽類化合物，近些年的研究也發現Rakicidin A具有卓越的乏氧選擇性抗腫瘤細胞活性，在乏氧條件下抗結腸癌HCT-8細胞活性是常氧條件下的17.5倍。Takeuchi(2011)首次報道Rakicidin A在乏氧條件下能誘導髓性慢性白血病干細胞的凋亡，雖然該化合物抗乏氧腫瘤細胞及抗腫瘤干細胞(CSC)的作用機制雖不清楚，但Rakicidin A己被許多同行認為是一個極富開發前景的抗乏氧腫瘤細胞及抗CSC藥物。

發明人課題組于2006年在國內首先報道從海洋來源的小單孢菌中分離到化合物Rakicidin A和B，并對Rakicidin B的體外抗腫瘤活性進行考察，發現其對腫瘤細胞株K562、L929的生長有明顯抑制作用；2016年又分離得到Rakicidin A、B以及一種新的Rakicidins化合物--Rakicidin B1，其在常氧、乏氧狀態下能夠對腫瘤細胞具有明顯的體外抑制作用；同時采用移植人結腸癌HCT-8腫瘤斑馬魚模型測試了這3個化合物的體內抑瘤活性，結果表明，Rakicidin A、B、B1均對斑馬魚體內的HCT-8細胞移植瘤均有抑制活性，且初步試驗表明，其抗乏氧腫瘤細胞是基于其能有效抑制HIF-1(乏氧誘導因子-1)的表達。研究進一步測定了Rakicidin A、B、B1化合物對HCT-8、MGC803、A549、A375、Hep G2和CASKI五種人腫瘤細胞株的細胞毒活性，結果顯示3個化合物對這些腫瘤細胞株均具有顯著的抑制活性。可見，Rakicidins化合物具有極好的臨床應用前景。

發明內容

為此，本發明所要解決的技術問題在于提供一種天然Rakicidins類化合物Rakicidin G，并進一步公開其發酵提取方法。

為解決上述技術問題，本發明所述的一種天然Rakicidins類化合物Rakicidin G及其藥學上可接受的鹽，所述化合物Rakicidin G具有如下式(Ⅰ)所示的結構：