[發(fā)明專利]一種吡非尼酮有關(guān)物質(zhì)及其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810246953.4
• 申請日: 2018-03-23
• 公開（公告）號: CN108285431B
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 葉雁萍;遇鑒國
• 申請（專利權(quán)）人: 北京康蒂尼藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07D213/64
• 分類號: C07D213/64;A61K31/444;A61P1/16;A61P11/00;G01N30/02
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 高一平;徐迅

本發(fā)明公開了一種吡非尼酮有關(guān)物質(zhì)及其制備方法和用途。該有關(guān)物質(zhì)是結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示的化合物，

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物的有關(guān)物質(zhì)，尤其涉及一種吡非尼酮有關(guān)物質(zhì)及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

吡非尼酮(pirfenidone，PFD)(結(jié)構(gòu)如式Ⅱ所示),化學(xué)名5-甲基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮，具有藥理作用，包括治療間質(zhì)性肺病(AU5427080)、預(yù)防組織纖維化(WO9426249)。在各種動物模型的研究中已證實(shí)，吡非尼酮對心、腎、肺、肝以及血管內(nèi)壁等組織和器官的纖維化具有一定的抑制作用。另外吡非尼酮還可治療肝損傷壞死和急性肺損傷。

吡非尼酮成品會引起的胃腸道不適和神經(jīng)系統(tǒng)問題，然而目前尚不了解這些副反應(yīng)是因吡非尼酮本身結(jié)構(gòu)引起，還是成品中所含雜質(zhì)(有關(guān)物質(zhì))所引起。

有關(guān)物質(zhì)的存在直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量和安全性，如果能夠?qū)练悄嵬善分械挠嘘P(guān)物質(zhì)進(jìn)行分離鑒定、來源分析、安全性研究和雜質(zhì)限定確定等，可對提高療效，以及對吡非尼酮的質(zhì)量控制有重要意義。

因此，本領(lǐng)域迫切需要提供關(guān)于吡非尼酮成品中有關(guān)物質(zhì)的有效信息。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在提供吡非尼酮有關(guān)物質(zhì)及其制備方法和用途。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示的化合物，

在本發(fā)明的第二方面，提供了一種結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示的化合物的制備方法，所述方法包括步驟：

(1)使結(jié)構(gòu)如式Ⅱ所示的化合物進(jìn)行溴化反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式Ⅲ所示的化合物；和

(2)將結(jié)構(gòu)如式Ⅲ所示的化合物和5-甲基吡啶-2(1H)-酮混合得到結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示的化合物；

在本發(fā)明的第三方面，提供了一種結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示的化合物的用途，用于吡非尼酮或吡非尼酮藥物的質(zhì)量控制；和/或作為吡非尼酮和/或吡非尼酮藥物有關(guān)物質(zhì)檢查時的雜質(zhì)對照品。

在本發(fā)明的第四方面，提供了一種組合物，其中含有結(jié)構(gòu)如式Ⅱ所示的化合物和結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示的化合物。

在另一優(yōu)選例中，以所述組合物的總重量計，其中結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示的化合物含量不大于0.5wt％；更優(yōu)選地，結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示的化合物含量不大于0.1wt％。

在本發(fā)明的第五方面，提供了一種如上所述的本發(fā)明提供的組合物的用途，用于制備防止組織纖維化、治療肝損傷壞死、治療間質(zhì)性肺病、或治療急性肺損傷的藥物。

在本發(fā)明的第六方面，提供了一種藥物組合物，它含有藥學(xué)上可接受的載體和安全有效量的如上所述的本發(fā)明提供的組合物。

在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物的劑型是片劑、膠囊、針劑、丸劑。

在本發(fā)明的第七方面，提供了一種結(jié)構(gòu)如式Ⅱ所示化合物的純化方法，所述方法包括步驟：將結(jié)構(gòu)如式Ⅱ所示化合物的水溶液與活性炭混合后經(jīng)過濾得到純化的結(jié)構(gòu)如式Ⅱ所示的化合物。

據(jù)此，本發(fā)明提供了關(guān)于吡非尼酮成品中有關(guān)物質(zhì)的有效信息。

附圖說明

圖1是各組小鼠體重變化比較(*：p0.01；**:p0.001)。

圖2是各組小鼠肺部病變比較；其中

A為空白對照組，B為低劑量組2.5mg/kg，C為中劑量組5mg/kg，D為高劑量組12.5mg/kg。

圖3是肺部病理切片觀察結(jié)果；其中

A為空白對照組，B為高劑量組12.5mg/kg。