[發明專利]蕪地溴銨霧化吸入溶液及其制備方法

在審

• 申請號: 201810243346.2
• 申請日: 2018-03-23
• 公開（公告）號: CN110292559A
• 公開（公告）日: 2019-10-01
• 發明（設計）人: 王健;劉賢;侯惠民
• 申請（專利權）人: 上海現代藥物制劑工程研究中心有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K9/72;A61K47/26;A61K31/439;A61P11/00
• 代理公司: 上海金盛協力知識產權代理有限公司 31242
• 代理人: 羅大忱

本發明公開了一種蕪地溴銨霧化吸入溶液及其制備方法，所述的蕪地溴銨霧化吸入溶液，每1000ml溶液中，有以下含量的組分：蕪地溴銨0.01?0.5g，表面活性劑0.01?0.5g，等滲調節劑1?100g，金屬離子絡合劑0.1?1g，pH緩沖劑0.1～20g，pH調節劑至體系的pH值為4.0?7.0，水補足1000ml。本發明不僅可以避免粉霧劑中乳糖載體的潛在危害，而且遞送劑量準確可控，對呼吸氣流要求較低，順應性較好。本發明制備方法操作簡便，所需設備簡單，可滿足產品無菌要求。本發明添加了表面活性劑，從而減少了霧化過程中，霧化吸入溶液被正常人吸入后的副作用，也提高了藥物的利用率。

技術領域

本發明涉及蕪地溴銨制劑領域，具體而言，涉及蕪地溴銨霧化吸入溶液及其制備方法。

背景技術

慢性阻塞性肺疾病(COPD)由于其患病人數多，死亡率高，社會經濟負擔重，已成為一個嚴重的公共衛生問題。COPD目前居全球死亡原因的第四位，至2020年COPD將位居世界疾病經濟負擔的第5位。在中國，COPD同樣是嚴重危害人民身體健康的重要慢性呼吸系統疾病。肺部給藥可以直接將藥物遞送到支氣管和肺部，在提高治療效果的同時，可以大幅降低口服給藥劑量，減少藥物的副作用，因此肺部給藥是COPD治療的首選給藥途徑。

COPD的治療藥物分為支氣管舒張劑，糖皮質激素，磷酸二酯酶-4抑制劑和其他藥物。其中，支氣管舒張劑是控制COPD的主要用藥。規律應用長效支氣管氣管舒張劑，不僅更方便而且效果更好。

蕪地溴銨是一種長效膽堿受體拮抗劑，屬于長效支氣管舒張劑。它通過抑制M3受體發揮藥理作用，達到舒張支氣管的目的。

目前上市的蕪地溴銨產品有蕪地溴銨吸入粉霧劑(原研公司為葛蘭素史克公司，2014年4月在美國上市)、蕪地溴銨維蘭特羅吸入粉霧劑(原研為葛蘭素史克公司，2013年12月18日在美國上市)、蕪地溴銨氟替卡松維蘭特羅復方吸入粉霧劑(原研為葛蘭素史克公司，2017年9月18日在美國上市)。

與此同時，葛蘭素史克于2012年6月在國內申請了包含蕪地溴銨的干粉吸入器組合物和包含蕪地溴銨和皮質類固醇的組合專利。

國內公司也申請了蕪地溴銨化合物和與之相關的粉霧劑、氣霧劑專利。

上述專利公開的技術，均為粉霧劑和氣霧劑，均需要患者啟動霧化與吸入動作的同步協調(吸入氣霧劑需要)或依賴于患者較大吸氣流速以啟動霧化(吸入粉霧劑需要)。而在使用霧化吸入溶液時，患者在正常呼吸條件下即可實現藥物的遞送，因而特別適合兒童、老人和其他無法較好使用吸入氣霧劑和吸入粉霧劑的患者使用。

發明內容

本發明的目的是提供一種蕪地溴銨霧化吸入溶液及其制備方法，以克服現有技術存在的缺陷，滿足臨床用藥的需要。

所述的蕪地溴銨霧化吸入溶液，每1000ml溶液中，有以下含量的組分：

優選的，每1000ml溶液中，有以下含量的組分：

所述表面活性劑為脂肪酸山梨坦類和聚山梨酯類中的一種或幾種；優選的為吐溫－80、吐溫－60或司盤－80；

所述等滲調節劑為氯化鈉、甘露醇、葡糖糖或甘油等。

所述金屬離子絡合劑為乙二胺四乙酸鹽(例如鈉鹽、鈣鹽)；這些絡合劑對金屬離子都有較強的絡合能力，且可絡合的金屬離子種類多。

所述pH緩沖劑劑為檸檬酸—檸檬酸鈉體系、乙酸—乙酸鈉體系、磷酸二氫鈉—磷酸氫二鈉體系等；

所述pH調節劑為無機酸、有機酸或者無機堿，如氫氧化鈉、鹽酸或乙酸等；

所述蕪地溴銨霧化吸入溶液的優選pH值為5.0-7.0。