[發明專利]一種醫藥中間體2;4-二氯-5-嘧啶甲醛的制備方法

在審

• 申請號: 201810241072.3
• 申請日: 2018-03-22
• 公開（公告）號: CN108467368A
• 公開（公告）日: 2018-08-31
• 發明（設計）人: 郭利兵;范麗明
• 申請（專利權）人: 鄭州蓋科科技有限公司
• 主分類號: C07D239/30
• 分類號: C07D239/30
• 代理公司: 新鄉市平原智匯知識產權代理事務所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

本發明公開了一種醫藥中間體2,4?二氯?5?嘧啶甲醛的制備方法，屬于藥物合成技術領域。本發明的技術方案要點為：以尿嘧啶為起始物料，在保護劑三氯化鋁或硼酸保護下低溫發生維爾斯邁爾?哈克反應上醛基而不發生氯化反應，繼而升溫與三氯氧磷發生氯化反應生成目標產物醫藥中間體2,4?二氯?5?嘧啶甲醛。本發明具有反應條件溫和、收率高且產品純度好等優點，是一種具有工業生產價值的合成方法。

技術領域

本發明屬于醫藥中間體的合成技術領域，具體涉及一種醫藥中間體2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的制備方法。

背景技術

2,4-二氯-5-嘧啶甲醛是重要的藥物中間體，其可以繼續反應生成2,3-二氯-5-氰基嘧啶，醛基可以氧化生成羧酸，2,4-位的氯可以發生親核取代反應生成嘧啶衍生物。目前報道2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的合成方法主要分為以下幾類：1、以2,4-二氯-5-溴（碘）嘧啶為起始原料，通過與格氏試劑或丁基鋰反應后，再與DMF，甲酸甲酯或N-甲酰基嗎啉反應獲得目標分子（WO2011156698A2；Organic Letters, 2014, 16(19), 4972-4975；WO2016026445A1），該合成方法中的反應溫度一般需要低溫-78℃，收率相對較低；2、以尿嘧啶為起始原料，通過與甲醛在氫氧化鋇催化下反應生成5-羥甲基尿嘧啶，進一步通過氧化劑二氧化錳氧化獲得尿嘧啶-5-甲醛（CN102731375A；CN102731412A），然后經三氯氧磷反應三步發應得目標分子，三步反應摩爾收率在45%（CN102731375A），重量收率33.2%（CN102731412A）。

從上述合成方法可以看出，目前的方法要么存在反應條件苛刻，要么存在步驟長、收率低的問題。因此繼續開發以廉價易得的以尿嘧啶為起始原料，通過一鍋法制備醫藥中間體2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的方法，提高產品質量和收率，意義重大。

發明內容

本發明解決的技術問題是提供了一種醫藥中間體2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的制備方法，該方法以尿嘧啶為起始物料發生維爾斯邁爾-哈克反應高收率生成2,4-二氯-5-嘧啶甲醛，具有反應條件溫和、收率高且產品純度好等優點，是一種具有工業生產價值的合成方法。

本發明為解決上述技術問題采用如下技術方案，一種醫藥中間體2,4-二氯-5-嘧啶甲醛的制備方法，其特征在于具體步驟為：（1）將三氯氧磷和溶劑DMF于-5~5℃反應生成維爾斯邁爾-哈克試劑，再加入保護劑三氯化鋁或硼酸并攪拌混合均勻，然后向上述混合體系中以固體形式分批加入尿嘧啶，控制反應溫度低于5℃攪拌反應，再升溫至室溫反應直至原料反應完全；（2）向反應體系中加入三氯氧磷并升溫回流反應，反應結束后蒸出回收三氯氧磷，殘余物倒入冰水混合物中，析出固體，過濾，干燥得到醫藥中間體2,4-二氯-5-嘧啶甲醛。

進一步優選，步驟（1）中所述三氯氧磷與尿嘧啶的投料摩爾比為1~1.5:1，所述溶劑DMF與尿嘧啶的投料配比為3-5mL:1g，所述保護劑三氯化鋁或硼酸與尿嘧啶的投料摩爾比為0.5~1:1。

進一步優選，步驟（2）中所述三氯氧磷與尿嘧啶的投料配比為5-10mL:1g。

本發明與現有技術相比具有以下優點：反應條件溫和，后處理簡單，產品純度高，收率高，適于產業化應用。

具體實施方式

以下通過實施例對本發明的上述內容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發明上述內容實現的技術均屬于本發明的范圍。

實施例1