[發明專利]一種N-羥基丁二酰亞胺制備方法

有效

• 申請號: 201810237272.1
• 申請日: 2018-03-21
• 公開（公告）號: CN108558728B
• 公開（公告）日: 2021-10-15
• 發明（設計）人: 唐行亮;牛保衛;楊豐科;劉公軍;李瑞英;王鑫;張乾;李明
• 申請（專利權）人: 泰安科賽爾化學科技有限公司;青島科技大學
• 主分類號: C07D207/46
• 分類號: C07D207/46
• 代理公司: 北京冠和權律師事務所 11399
• 代理人: 李建華

本發明提供一種N?羥基丁二酰亞胺制備方法，用丁二酸為原料、與羥胺在弱酸性物質存在下反應制備N?羥基丁二酰亞胺。反應收率超過85％，進一步降低生產成本，消除生產過程中存在的安全隱患。

技術領域

本發明涉及一種N-羥基丁二酰亞胺制備方法，具體為采用丁二酸、羥胺和硼酸作催化劑合成N-羥基丁二酰亞胺合成方法，屬有機精細合成領域。

背景技術

N-羥基丁二酰亞胺(NHS),英文名稱:N-Hydroxy succinimide，也稱：N-羥基琥珀酰亞胺(HOSU)，CAS:6066-82-6，EINECS:228-001-3，分子式:C₄H₅NO₃，分子量:115.0874。

N-羥基丁二酰亞胺是一類極為重要的精細化學品和化工原料，由于結構中含有活潑的氮羥基，可與抗原、抗體、酶及其核酸的氨基、羧基、或糖基共價結合，結合后又不影響它們的活性，故可常用作合成肽、抗生素、氨基酸、蛋白質等的前體及親和色譜、腫瘤的診斷顯像和治療。

N-羥基丁二酰亞胺制備活性酯，在肽偶聯時可以抑制其外消旋光作用的發生，在醫藥生產方面有著非常廣泛的用途。如用于生物醫學材料(如人造血管)；在放射性藥物在99Tcm標記中的應用，因為其較短的半衰期、良好的物理性質、價廉易得而成為目前核醫學檢查中最常用、前景最為廣闊的放射性核素之一；合成丁胺卡那霉素，合成反相色譜的柱前衍生試劑，合成膠聯劑等諸多領域。

諸多文獻報道N-羥基丁二酰亞胺合成方法均采用丁二酸酐和羥胺獲得，如河南化工，1995.(5)18；應用化學，2003.20(6)611；江西化工2002，(1)37；化學試劑2006,28(2)121和張春歌等2009年的西北大學化工系碩士論文。這些論文均是丁二酸酐和羥胺反應制備的，主要內容為工藝優化。

專利CN101372473B公開了一種N-羥基二酰亞胺的制備方法。制備方法中使用一種新型催化體系—醋酸酐/三氟醋酸/有機堿，使得取代二酸酐與羥胺復合鹽的反應條件更加溫和，反應收率及產品純度提高，降低生產成本。

現有技術中N-羥基丁二酰亞胺合成方法一般采用丁二酸酐和羥氨反應制備。

具體操作步驟如下：將100g(1.0mol)丁二酸酐和70g(1.0mol)鹽酸羥胺一起加熱，使反應系統保持負壓抽除生成的揮發物，迅速加熱至125℃以上，1h后慢慢升至160℃。停止加熱，當溫度降至125℃時，將液態反應物傾入400ml乙醚中并激烈攪拌。產物固化后傾去乙醚層，固化物與400ml丁醇共熱至沸，熱濾，濾液迅速冷卻至0℃。1h后過濾，結晶依次用丁醇、乙醚洗滌，所得粗品用乙酸乙酯重結晶，得50g成品，收率44％。該反應缺點是收率低，成本高。另外，在生產過程中盡量避免使用低沸點有機溶劑，以消除安全隱患。而本工藝大量使用乙醚(沸點為34.5℃，標準氣壓)，在生產過程中存在高安全隱患。此外，現有技術中使用丁二酸酐為原料，其化學危險性大，價格高，嚴重制約了N-羥基丁二酰亞胺成產成本。

例如專利CN103145601 A公開了一種N-羥基丁二酰亞胺的制備方法，將鹽酸羥胺懸浮于醚類有機溶劑中，控制溫度，在氮氣保護下滴入濃度在5～30％范圍內的無機堿的甲醇溶液，然后在氮氣保護下濾去產生的NaCl固體鹽，得到的濾液在室溫下加入丁二酸酐和復合酸催化劑，進行升溫反應，在升溫反應過程中，先蒸出甲醇，然后升至105～130℃，反應時間控制在1～20hr范圍內，減壓蒸去醚類有機溶劑，得到HOSU粗品；將得到的粗品HOSU中加入乙酸乙酯，升溫回流到HOSU粗品溶解，然后趁熱過濾除去少量固體不溶物，冷卻，HOSU結晶析出，過濾得到所需的HOSU產品。

提高收率，進一步降低生產成本，消除生產過程中存在的安全隱患成為N-羥基丁二酰亞胺生產的重要目標。

發明內容

本發明旨在介紹一種原料易得，價格低廉的丁二酸替代丁二酸酐的N-羥基丁二酰亞胺合成方法，收率高。