[發明專利]SGLT2蛋白的抑制劑以及應用

在審

• 申請號: 201810236548.4
• 申請日: 2018-03-21
• 公開（公告）號: CN108456175A
• 公開（公告）日: 2018-08-28
• 發明（設計）人: 于磊;徐巧枝
• 申請（專利權）人: 于磊
• 主分類號: C07D239/90
• 分類號: C07D239/90;C07C271/64;C07C275/50;C07C235/06;C07C235/16;A61P3/10;G06F19/00
• 代理公司: 北京智信四方知識產權代理有限公司 11519
• 代理人: 鐘文芳;宋海龍

一種SGLT2蛋白的抑制劑以及化合物在制備治療糖尿病的藥物的應用、以及抑制劑的篩選方法。其中，所述抑制劑包括具有式(1)所示結構的化合物：該抑制劑可作為活性的先導物治療糖尿病。

技術領域

本發明涉及與糖尿病治療相關的領域，進一步涉及一種SGLT2(Na⁺-glucosecotransporter 2，OMIM：*182381,也稱為SLC5A2)蛋白的抑制劑，還涉及一種化合物在治療糖尿病的應用，還涉及SGLT2蛋白抑制劑的篩選方法。

背景技術

腎臟在調節血糖水平中具有重要作用，腎臟中存在兩類葡萄糖轉運蛋白，其中一類是鈉依賴的葡萄糖轉運蛋白(Na+-glucose cotransporter，SGLT)，消耗能量以主動方式逆濃度梯度轉運葡萄糖。Wells等從人腎臟的cDNA文庫發現了一種被稱作SGLT2(OMIM:*182381,亦為SLC5A2)的轉運蛋白。

家族性腎性糖尿(Familial renal Glucosuria,FRG)是以空腹血糖及糖耐量試驗正常，伴有持續尿糖為主要特點的近端腎小管葡萄糖再吸收功能減低的疾病，且病人大都不伴有腎小管功能及結構的異常，預后良好。現有技術中對家族性腎性糖尿患者腎組織中進行了表達研究，發現野生型及突變型SGLT2蛋白均表達在腎小管上皮細胞中，其中野生型SGLT2可正常的表達，而SGLT2突變型蛋白在細胞膜上出現了異常的分布和表達，從而重新確定了家族性腎性糖尿應定義為共顯性遺傳，而既往所認為的不完全外顯考慮與SGLT2野生型蛋白的代償有關。

近年研究發現糖尿病病人的SGLT2的表達及功能明顯上調，而家族性腎性糖尿患者預后良好，因此，特異阻滯近曲小管SGLT2轉運蛋白，進而抑制葡萄糖重吸收來控制血糖水平成為了目前研究的熱點。根皮苷(phlorizin)是1835年法國化學家從蘋果樹皮中分離出的第一個SGLT抑制劑，在隨后的許多糖尿病動物研究中發現根皮苷可以降低血糖，恢復胰島素的敏感性，但是由于口服生物利用度比較低，特異性不高，其代謝產物可能抑制GLUT1等蛋白的功能，在中樞神經系統以及其他系統都有一些副作用，所以沒有應用于糖尿病的臨床治療。

發明內容

(一)要解決的技術問題

有鑒于此，本發明的目的在于提供一種SGLT2蛋白的抑制劑以及化合物在制備治療糖尿病的藥物的應用，以及SGLT2蛋白抑制劑的篩選方法，以解決以上所述的至少一項技術問題。

(二)技術方案

根據本發明的一方面，提供一種SGLT2蛋白的抑制劑，包括具有式(1)所示結構的化合物：

其中，R1獨立為：

R2獨立為：

R3獨立為H或甲基。

根據本發明的又一方面，提供一種化合物在制備治療糖尿病的藥物中的應用，其中，所述化合物具有以上式(1)所示結構：

根據本發明的再一方面，提供一種SGLT2蛋白抑制劑的篩選方法，包括：

設置SGLT2蛋白與化合物的對接條件；

按照對接條件在數據庫中進行虛擬篩選；

根據類藥性原則進行對虛擬篩選結果進一步篩選和打分，獲得設定分數以上的化合物作為糖尿病治療的先導化合物；

其中，設置SGLT2蛋白與化合物的對接條件包括：