[發明專利]1,6-二磷酸果糖在制備自然流產保胎藥物中的應用

有效

• 申請號: 201810225540.8
• 申請日: 2018-03-19
• 公開（公告）號: CN108387722B
• 公開（公告）日: 2020-07-31
• 發明（設計）人: 李明清;周文潔;金莉萍
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬婦產科醫院
• 主分類號: G01N33/53
• 分類號: G01N33/53;G01N15/14;A61K31/7024;A61P15/06
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 周春洪

本發明屬醫藥技術領域，具體公開1,6?二磷酸果糖在制備自然流產保胎藥物中的應用。經體外實驗和體內動物試驗顯示，相對正常妊娠，反復自然流產患者外周血和蛻膜組織中1,6?二磷酸果糖濃度降低。相對于對照孕鼠，自然流產孕鼠模型血漿和子宮FDP水平降低、子宮巨噬細胞M2表型分子表達下降、輔助性細胞T(Th)2和調節性T細胞比例下降、伴有子宮內膜蛻膜化不良和胚胎滋養細胞浸潤程度減弱。上述結果表明：1,6?二磷酸果糖補充可明顯改善自然流產孕鼠的子宮免疫耐受格局、蛻膜化和胚胎滋養細胞浸潤，并顯著降低孕鼠胚胎丟失。因此，1,6?二磷酸果糖有望作為自然流產患者的早期預警和診斷指標，且可用于制備自然流產的保胎藥物。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，具體地說，是1,6-二磷酸果糖在制備自然流產保胎藥物中的應用。經體外實驗和體內動物試驗顯示，相對正常妊娠，反復自然流產患者外周血和蛻膜組織中1,6-二磷酸果糖濃度降低。相對于對照孕鼠，自然流產孕鼠模型血漿和子宮FDP水平降低、子宮巨噬細胞M2表型分子表達下降、輔助性細胞T(Th)2和調節性T細胞比例下降、伴有子宮內膜蛻膜化不良和胚胎滋養細胞浸潤程度減弱。上述結果表明：1,6-二磷酸果糖補充可明顯改善自然流產孕鼠的子宮免疫耐受格局、蛻膜化和胚胎滋養細胞浸潤，并顯著降低孕鼠胚胎丟失。因此，1,6-二磷酸果糖有望作為自然流產患者的早期預警和診斷指標，且可用于制備自然流產的保胎藥物。

背景技術

正常妊娠類似于成功的同種異體移植，母體不僅不排斥攜帶父系抗原的胚胎，而且通過精細的母-胎對話建立獨特的母-胎界面免疫耐受微環境，允許胎兒在子宮內生長發育直至分娩。母-胎界面主要由胚胎來源的滋養細胞與母體來源的蛻膜基質細胞和蛻膜免疫細胞共同組成。母體來源的細胞，特別是胎兒來源的滋養細胞，與這些細胞交互對話所產生的各種細胞因子及激素等共同構筑母-胎界面特殊的免疫耐受微環境，從而得以維持生理性妊娠。母-胎交互對話正常是妊娠建立和維持的基礎，其核心包括母-胎免疫耐受、胎盤血管重塑和蛻膜化。這些生物學事件任一環節異常，均可導致妊娠相關疾病的發生，表現為早期妊娠失敗(如反復自然流產，RSA)和中晚期妊娠并發癥(如胎兒宮內生長受限、子癇前期等)，嚴重危害母嬰健康。

近年統計資料表明，自然流產發病率高達15％。即便是在輔助生育技術飛速發展的今天，仍不能克服因母-胎免疫調節紊亂所造成的妊娠失敗。研究顯示流產次數越多，再次妊娠時流產發生率越高，如2次自然流產后，第3次妊娠時自然流產的風險大約為30％；3次以上自然流產后，再次妊娠時自然流產風險高達45％。其中免疫因素所致復發性自然流產(RSA)約占總RSA的63％，因此母-胎免疫調節紊亂是RSA發生和發展的重要原因。然而至今為止母-胎界面發生的這些異常生物學事件導致RSA的分子機制仍不明確，因此母-胎交互對話異常致妊娠相關疾病的研究正面臨著重大挑戰與機遇，基于這些機制研究的RSA早期預警和干預策略有待建立。

1,6-二磷酸果糖，又名果糖-1,6-二磷酸(Fructose-1,6-diphosphate，FDP)，是生物體內糖酵解途徑的一個重要代謝中間產物，由果糖6磷酸和腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)在果糖-6-磷酸激酶作用下反應生成。1,6-二磷酸果糖可作用于細胞膜，調節糖代謝中若干酶活性，尤其是激活磷酸果糖激酶，聚增細胞內高能磷酸池，產生大量的ATP，促進鉀離子內流，恢復細胞極化狀態，從而有益于休克、缺氧、缺血、損傷、體外循環和輸血等狀態下的細胞能量代謝及對葡萄糖的利用，以促進細胞修復和改善功能。在臨床上，1,6-二磷酸果糖作為調節糖代謝中若干酶的活性和恢復、改善細胞代謝的分子水平藥物，用于休克、急性心肌梗塞、心肌直視手術、外周血管疾患和重危病人接受胃腸外營養療法等疾病的治療和輔助治療。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬通過比較正常妊娠和RSA患者外周血和蛻膜組織中的1,6-二磷酸果糖水平，進一步通過構建自然流產小鼠模型來評價1,6-二磷酸果糖在調節孕鼠子宮免疫狀態、蛻膜化和滋養細胞浸潤程度和改善胚胎吸收率中的潛在價值，提供1,6-二磷酸果糖有望作為自然流產患者的早期預警和診斷指標，進一步將1,6-二磷酸果糖用于制備自然流產保胎治療的用途和方法，為自然流產的臨床治療提供新方法和新思路。