[發明專利]治療吉非替尼耐藥性癌癥的方法

在審

• 申請號: 201810224246.5
• 申請日: 2006-02-02
• 公開（公告）號: CN108421044A
• 公開（公告）日: 2018-08-21
• 發明（設計）人: D·哈伯;D·W·貝爾;J·E·塞特爾曼;R·索爾德拉;N·G·戈丁-海曼;E·L·夸克;S·K·拉賓蘭
• 申請（專利權）人: 綜合醫院公司;惠氏有限責任公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/5377;A61K31/517;A61K31/4709;A61K31/4706;A61P35/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 鄭霞

本發明涉及治療吉非替尼和/或埃羅替尼耐藥性癌癥的方法。在用吉非替尼和/或埃羅替尼治療后監測癌癥患者的癌癥發展。癌癥的發展指示癌癥對吉非替尼和/或埃羅替尼耐藥。一旦表明癌癥在發展，則給予患者含不可逆性表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑的藥用組合物。在優選的實施方案中，不可逆性EGFR抑制劑是EKB?569、HKI?272和HKI?357。

本申請是申請日為2006年02月02日、申請號為201210328133.2、名稱為“治療吉非替尼耐藥性癌癥的方法”的發明申請的分案申請；申請日為2006年02月02日、申請號為201210328133.2、名稱為“治療吉非替尼耐藥性癌癥的方法”的發明申請是申請日為2006年02月02日，申請號為200680011003.9，發明名稱為“治療吉非替尼耐藥性癌癥的方法”的發明申請的分案申請。

發明背景

上皮細胞癌，例如，前列腺癌、乳腺癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、脾癌、睪丸癌、胸腺癌等，是以上皮細胞的異常加速生長為特征的疾病。此加速生長最初引起腫瘤形成。最后，也可發生轉移至不同的器官部位置。雖然在多種癌癥的診斷和治療方面已取得進展，但是這些疾病仍然導致顯著的死亡率。

肺癌是工業國家中導致癌癥死亡的首要原因。開始在肺中的癌癥，依據細胞在顯微鏡下的表現，被分為兩種主要類型，非小細胞肺癌和小細胞肺癌。非小細胞肺癌(鱗片細胞癌、腺癌和大細胞癌癥)擴散至其它器官一般比小細胞肺癌慢。約75％的肺癌病例被歸類為非小細胞肺癌(如，腺癌)，而其它25％的肺癌病例為小細胞肺癌。非小細胞肺癌(NSCLC)為美國、日本和西歐癌癥致死的主要原因。對于晚期疾病的患者而言，化學療法在生存率方面提供適度的幫助，但是付出顯著毒性的代價，強烈需要特異性地靶向涉及腫瘤生長的關鍵基因損傷的治療劑(Schiller JH等，N Engl J Med,346:92-98,2002)。

表皮生長因子受體(EGFR)為在上皮細胞表面表達的170千道爾頓(kDa)膜結合蛋白質。EGFR為許多蛋白質酪氨酸激酶(一組細胞周期調節分子)的生長因子受體家族。(W.J.Gullick等，1986,Cancer Res.,46:285-292)。當EGFR的配體(或者EGF或者TGF-α)結合至胞外域時，使EGFR活化，導致受體的細胞內酪氨酸激酶結構域自動磷酸化(S.Cohen等，1980,J.Biol.Chem.,255:4834-4842；A.B.Schreiber等，1983,J.Biol.Chem.,258:846-853)。

EGFR為生長促進致癌基因，erbB或ErbBl的蛋白質產物，其為家族即原癌基因(protooncogenes)的ERBB家族的一個成員，相信在人類許多癌癥的發生和發展中起關鍵作用。尤其是，在乳腺癌、膀胱癌、肺癌、頭癌、頸癌和胃癌以及成膠質細胞瘤中觀察到EGFR增強的表達。致癌基因的ERBB家族編碼四種結構上相關的跨膜受體，即EGFR、HER-2/neu(erbB2)、HER-3(erbB3)和HER-4(erbB4)。臨床上，已有報告腫瘤中的ERBB致癌基因擴增和/或受體過度表達與疾病復發和患者預后差相關，以及與療法的響應相關。(L.Harris等，1999,Int.J.Biol.Markers,14:8-15；和J.Mendelsohn和J.Baselga,2000,Oncogene,19:6550-6565)。

EGFR由以下三個基本結構域組成，即胞外域(ECD，其為糖基化的(glycosylated)并且含具有兩個富含半胱氨酸區域的配體-結合袋(binding pocket)；短跨膜結構域和具有內在酪氨酸激酶活性的細胞內結構域。跨膜區域將配體-結合結構域與細胞內結構域連接。氨基酸和DNA序列分析以及EGFR的非糖基化形式的研究表明，EGFR蛋白質主鏈質量為132kDa，具有1186個氨基酸殘基(A.L.Ullrich等，1984,Nature,307:418-425；J.Downward等，1984,Nature,307:521-527；C.R.Carlin等，1986,MoI.Cell.Biol.,6:257-264；和F.L.V.Mayes和M.D.Waterfield,1984,The EMBO J.,3:531-537)。