[發(fā)明專利]包含無(wú)定形艾默德斯的制劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810220829.0
• 申請(qǐng)日: 2012-12-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108187028A
• 公開(kāi)（公告）日: 2018-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 范卡特-朗格勞·卡尼甘迪;P·朗格;漢斯-尤爾根·哈曼;P·克萊恩布德
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): A61K38/15
• 分類號(hào): A61K38/15;A61K9/14;A61K47/32;A61P33/10
• 代理公司: 北京北翔知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11285
• 代理人: 王媛;鐘守期

本發(fā)明涉及在聚乙烯基吡咯烷酮基質(zhì)中包含無(wú)定形艾默德斯的制劑、包含所述制劑的藥物產(chǎn)品，以及它們用于抵抗動(dòng)物或人中的體內(nèi)寄生蟲(chóng)的用途。

本申請(qǐng)是2012年12月18日提交的發(fā)明名稱為“包含無(wú)定形艾默德斯的制劑”的第201280064016.8號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及在聚乙烯基吡咯烷酮基質(zhì)中包含無(wú)定形艾默德斯(emodepside)的制劑、包含所述制劑的藥物，以及它們用于抵抗動(dòng)物或人中的體內(nèi)寄生蟲(chóng)的用途。

背景技術(shù)

環(huán)狀的縮酚酸肽(depsipeptide)艾默德斯——其具有驅(qū)蟲(chóng)活性——已知于WO93/19053。許多應(yīng)用形式已經(jīng)有所記載，例如基于淀粉的擠出物(WO 02/00202)，或者具有延遲釋放作用的固體劑型(WO 2009/135593 A2)。

Kachi et al.(Jpn.J.Pharmacol.77(1998)235-245)描述了無(wú)定形和多晶型晶體形式的環(huán)八縮酚酸肽PF1022A。

Schütte(PhD論文,Bonn 2004)描述了“Untersuchungen zur Komplexierbarkeitvon pharmazeutischen Wirkstoffen mit Amylose durch Extrusion mit”[通過(guò)用高直鏈淀粉擠出研究含直鏈淀粉的藥物活性物質(zhì)的相容性(Studies on the complexability of pharmaceutical active substances withamylose by extrusion with high-amylose starches)]。在其中還描述了使用淀粉作為基質(zhì)的艾默德斯擠出物。

艾默德斯為一種滲透性差的微溶性藥物。其在pH 4–10的水中的溶解度為5–7mg/l。

所述活性物質(zhì)通常具有較差的生物利用度。因此，需要具有改善的生物利用度的艾默德斯制劑。

發(fā)明內(nèi)容

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，無(wú)定形艾默德斯相較于結(jié)晶艾默德斯在具體基質(zhì)中具有更好的水溶解度和非常好的生物利用度。

本發(fā)明涉及在聚乙烯基吡咯烷酮基質(zhì)中包含無(wú)定形形式的艾默德斯的制劑。

本發(fā)明還涉及包含所述制劑的藥物。

本發(fā)明還涉及本發(fā)明的制劑或包含本發(fā)明的制劑的藥物用于防治人或動(dòng)物中的體內(nèi)寄生蟲(chóng)的用途。

具體實(shí)施方式

INN艾默德斯表示具有以下系統(tǒng)名稱的化合物：環(huán)[(R)-乳酰-N-甲基-l-亮氨酰-(R)-3-(對(duì)嗎啉代苯基)乳酰-N-甲基-l-亮氨酰-(R)-乳酰-N-甲基-l-亮氨酰-(R)-3-(對(duì)嗎啉代苯基)乳酰-N-甲基-l-亮氨酰。艾默德斯記載于WO 93/19053并且具有下式：

原則上，本發(fā)明的制劑可以包括其他活性物質(zhì)。

根據(jù)結(jié)構(gòu)，活性物質(zhì)可以立體異構(gòu)形式或作為立體異構(gòu)體混合物(例如作為對(duì)映異構(gòu)體或作為外消旋體)存在。活性物質(zhì)艾默德斯共有8個(gè)手性C原子——4個(gè)L-亮氨酸單元、2個(gè)D-乳酸單元和2個(gè)D-聚乳酸單元。然而，合成是對(duì)映選擇性的(anenatioselective)，使發(fā)酵過(guò)程僅產(chǎn)生了PF1022A的一種對(duì)映異構(gòu)體。

在本發(fā)明的制劑中，艾默德斯以無(wú)定形狀態(tài)存在。無(wú)定形意為原子以無(wú)序結(jié)構(gòu)存在。在結(jié)晶物質(zhì)或結(jié)晶區(qū)的情況中，原子既具有短程序又具有長(zhǎng)程序。相比之下，無(wú)定形物質(zhì)僅具有短程序。活性物質(zhì)的結(jié)晶度可例如借助于差動(dòng)量熱法(dynamic differentialcalorimetry)或X射線衍射法確定。