[發明專利]用于治療肺纖維化的白細胞介素1β重組疫苗及其應用

有效

• 申請號: 201810214405.3
• 申請日: 2018-03-15
• 公開（公告）號: CN108404125B
• 公開（公告）日: 2019-11-12
• 發明（設計）人: 郝志明;李漢超;李倩;郝兆陽;西蒙·奧托內洛;鄭曉燕
• 申請（專利權）人: 西安交通大學醫學院第一附屬醫院
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K39/385;A61K38/20;A61P11/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 徐文權

本發明公開了一種用于治療肺纖維化的IL?1β疫苗，通過將IL?1β的抗原表位插入PfTrx載體序列，構建的重組PfTrx?IL?1β疫苗可以成功刺激機體產生高效價的抗IL?1β中和性抗體，明顯減輕經博萊霉素誘導后產生的肺纖維化。IL?1β疫苗免疫可以明顯抑制小鼠肺組織膠原沉積；同時降低小鼠體內的TGF?β1、CTGF及PDGFB的表達水平，這些特點都極有利于減緩肺纖維化的進程。因此，IL?1β疫苗有望被開發成為治療肺纖維化的有效手段。

技術領域

本發明屬于肺纖維化治療藥物領域，具體涉及一種用于治療肺纖維化的白細胞介素1β重組疫苗及其應用。

背景技術

肺纖維化(或稱肺間質纖維化，pulmonary fibrosis,PF)是以彌漫性肺泡單位慢性炎癥和間質纖維組織增生、細胞外基質沉積為主要病理改變的一大組疾病。PF通常因彌漫性間質性肺疾病引起，包括粉塵吸入、自身免疫、藥物、放射線或感染等，也有相當一部分患者無明確原因(特發性肺纖維化，idiopathicpulmonary fibrosis,IPF)。病變進行性進展，最終可導致肺組織不可逆性破壞，嚴重影響患者呼吸功能。近年PF的發生呈明顯上升趨勢。大部分PF性疾病無有效的病因治療，傳統的抗PF治療經多年臨床驗證已趨于否定，新型抗PF藥物效果有限而且價格昂貴，故尋找安全、優效、方便、低成本的抗PF治療手段是目前研究的重要課題。

白細胞介素1(interleukin-1,IL-1)家族已知有3個成員：IL-1α,IL-1β和IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)。IL-1是關鍵的炎癥因子之一，在機體抵御感染中起著重要作用。正常組織或細胞不表達IL-1β，一旦固有免疫細胞受到警報分子(alarmin)刺激，則可經由NF-κB途徑表達和分泌IL-1β，為炎癥組織中主要的IL-1。除了直接的促炎作用外，作為一種早期反應炎癥因子，IL-lβ可促進趨化因子、IL-6、TNF-α等多種炎癥因子及基質金屬蛋白酶等介質的生成，募集中性粒細胞，擴大炎癥反應。多項研究證實，肺纖維化性疾病如結節病、塵肺、IPF患者肺灌洗液巨噬細胞分泌IL-1β高于正常，IL-1β在間質性肺疾病及PF過程中起著重要作用。

細胞因子疫苗是近年來免疫學研究的一個熱點，主要原理是將無免疫原性的細胞因子與載體蛋白偶聯或重組表達，以載體蛋白提供Th表位，或將細胞因子制成超抗原，直接激發B淋巴細胞，使機體能對細胞因子發生體液免疫應答，產生抗細胞因子抗體，中和在某一疾病中起主要作用的細胞因子，緩解由過多細胞因子引致的疾病或病理狀態，從而達到治療疾病的目的。

目前，選擇性阻斷IL-1β的藥物主要有以下三種：阿那白滯素(anakinra)，為重組、非糖基化的人白介素-1受體拮抗劑(IL-1Ra)，適用于對1個或多個緩解病癥的抗風濕性藥物(DMARD)治療無效的18歲及以上中重度活動性類風濕性關節炎(RA)患者。列洛西普(rilonacept)，IL-1受體拮抗藥。用于治療家族性寒冷型自身炎癥綜合征和穆-韋(Muckle-Wells)兩氏綜合征。卡那奴單抗(Ilarus)，是抗IL-1β單克隆抗體。用于周期性發熱綜合征，家族性寒冷自身炎癥綜合證等罕見和嚴重的自身炎癥性疾病。

以上藥物都可以特異性的拮抗IL-1β，但具有以下缺點：①價格高昂，患者經濟負擔重；②阿那白滯素半衰期短，需要每天注射，使用不便，患者依存性差，同時臨床療效中等；③容易引起過敏，使用藥物后可干擾患者對新的抗原如疫苗的正常免疫反應。同時，上述藥物迄今未能應用于肺纖維化的治療。故探索拮抗IL-1β后對PF的作用效果，尋找安全、優效、方便、低成本的抗PF治療手段是目前研究的重要課題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種用于治療肺纖維化的白細胞介素1β重組疫苗及其應用。

本發明是通過以下技術方案來實現：

一種重組疫苗，該重組疫苗是將將白細胞介素1β的抗原表位插入激烈火球菌硫氧還蛋白PfTrx載體中裝配而成；所述重組疫苗的氨基酸序列如SEQ.ID.NO.1所示。