[發明專利]一種以雄烯二酮為原料合成石膽酸的方法

有效

• 申請號: 201810214271.5
• 申請日: 2018-03-15
• 公開（公告）號: CN109021052B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: 韓迎;姚政;張丹;彭繼先
• 申請（專利權）人: 山東睿鷹制藥集團有限公司;山東睿智醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 濟南泉城專利商標事務所 37218
• 代理人: 張貴賓

1.一種以雄烯二酮為原料合成石膽酸的方法，其特征在于：以雄烯二酮為原料，（1）3位烯醇醚保護反應：對雄烯二酮的對3位酮羰基保護，得到高純度的化合物A，即3-甲氧基-3,5-二烯雄甾-17-酮；（2）wittig反應：將化合物A與磷葉立德試劑進行Wittig反應，得到高純度的目標產物化合物B ，即3-甲氧基-17(Z)-孕甾-3(4),5(6),17(20)-三烯，所述磷葉立德試劑為乙基三苯基溴化磷；（3）3位烯醇醚脫保護反應：化合物B溶解，酸化脫去保護，得到高純度目標產物化合物C，即 17(Z)-孕甾-4,17(20)-二烯-3酮；（4）17位側鏈加成反應：將化合物C在二氯甲烷及丙烯酸甲酯氛圍中，以二氯乙基鋁催化，在17位上引入側鏈，得到目標產物化合物D；（5）3位羰基還原反應：目標產物化合物D通過三叔丁基氫化鋁鋰將3位羰基選擇性還原為α-羥基，得到較高純度的目標產物化合物E；（6）皂化反應：將目標產物化合物E溶于溶劑中，堿性條件下皂化反應得到較高純度的目標產物化合物F；（7）催化加氫反應：將目標產物化合物F在催化劑的催化下，氫氣加成還原雙鍵，得到比較好的具有立體選擇性目標產物石膽酸；向反應釜加入化合物F，甲醇溶解完全，反應時間4~8h，室溫反應，化合物F：催化劑的摩爾比1：0.06~0.1；m(化合物F)：V(MeOH)=1：30；所述催化劑為10%的Pd/C。

2.根據權利要求1所述的以雄烯二酮為原料合成石膽酸的方法，其特征在于：步驟（1）中，在反應容器內加入雄烯二酮，對甲苯磺酸，四氫呋喃后滴加原乙酸三甲酯；控制反應溫度為25~30℃，反應時間為2~4h，反應體系要求無水無氧條件；待反應完成后用三乙胺調節pH 8~10，直接濃縮，使用甲醇洗滌；產物40℃真空干燥至水分小于0.1%，即高純度的化合物A。

3.根據權利要求2所述的以雄烯二酮為原料合成石膽酸的方法，其特征在于：雄烯二酮為原料，對甲苯磺酸為催化劑，四氫呋喃為溶劑；其中雄烯二酮：無水對甲苯磺酸：原乙酸三甲酯的摩爾比為1：0.02：2.4；m(雄烯二酮):V（四氫呋喃)：V（甲醇）=1：4：0.7。

4.根據權利要求1所述的以雄烯二酮為原料合成石膽酸的方法，其特征在于：步驟（2）中，化合物A溶于四氫呋喃中，與磷葉立德試劑進行Wittig反應，反應設備需預干燥，體系嚴格無水無氧，反應溫度控制在50℃左右，反應時間6h，反應溶液為橙紅色至血紅色懸浮液，待反應完成后用冷水停止反應；采用石油醚萃取后，在35℃下濃縮至油狀物質，采用甲醇析出目標化合物。

5.根據權利要求4所述的以雄烯二酮為原料合成石膽酸的方法，其特征在于：步驟（2）中，向反應釜中加入乙基三苯基溴化磷，加入無水THF，在氮氣保護下，低溫分批加入叔丁醇鉀，溫度不超過0℃，此時溶液為橙紅色至血紅色懸浮液，低溫反應1h，加入化合物（A）3-甲氧基-3,5-二烯雄甾-17-酮，繼續低溫反應0.5h后轉至50℃反應6h，冷水淬滅，石油醚萃取后35℃濃縮至油狀物質，甲醇析出目標化合物；過濾得到高純度化合物B 3-甲氧基-17(Z)-孕甾-3(4),5(6),17(20)-三烯；化合物A：乙基三苯基溴化磷：叔丁醇鉀的摩爾比為1：3.5~4：5.2，m(化合物A)：V(四氫呋喃)=1：8。

6.根據權利要求1所述的以雄烯二酮為原料合成石膽酸的方法，其特征在于：步驟（3）中，化合物B溶于四氫呋喃中，滴入鹽酸，室溫反應10~30min，產物40℃真空干燥，水分小于0.15%，m(化合物B):V(THF):V(30% HCl )=1：5：1.2。

7.根據權利要求1所述的以雄烯二酮為原料合成石膽酸的方法，其特征在于：步驟（4）中，先將化合物C與丙烯酸甲酯在0℃以下反應3h，再加入二氯乙基鋁繼續反應4h后轉至溫度28~35℃，反應時間為三天，反應要求無水無氧，冷水處理；化合物C ：丙烯酸甲酯：二氯乙基鋁的摩爾比1：2.4：12，m(化合物C)：V（DCM）=1：15。