[發明專利]天然細胞膜衍生的超聲造影劑的制備及其應用

有效

• 申請號: 201810212658.7
• 申請日: 2018-03-15
• 公開（公告）號: CN110269946B
• 公開（公告）日: 2020-11-27
• 發明（設計）人: 戴志飛;高闖;徐云雪;周一鳴
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22
• 代理公司: 北京萬象新悅知識產權代理有限公司 11360
• 代理人: 張肖琪

本發明涉及一種天然細胞膜衍生的新型超聲造影劑，涉及這類超聲造影劑的制備方法及其在心血管疾病和癌癥等各種疾病的診療方面的應用。這類超聲造影劑的特征在于其膜成分完全來源于天然細胞膜，然后內部包載氣體或液體，其大致可維持所用天然細胞膜的結構完整性及其功能活性。由于這類新型造影劑可維持細胞膜原有的功能活性，因此其在體內具有高效躲避免疫清除的能力和血液長循環能力，具有良好的主動靶向性能。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一類天然細胞膜衍生的新型超聲造影劑的制備，以及其在心血管疾病和癌癥等各種疾病的診斷和治療中的應用。

背景技術

無創性超聲成像因其具有便捷、低價和實時成像等無可比擬的優點己被廣泛應用于癌癥和心血管疾病等各種疾病的診斷。與其他成像方法相比，超聲檢查無任何痛苦，無放射性，不需要特殊的環境條件，提供的信息準確、豐富、直觀，受到患者和醫生的廣泛喜愛。由于超聲檢查的經濟實用性，超聲診斷儀在我國的普及程度遠遠高于CT、磁共振等昂貴的影像技術。

超聲微泡造影劑是通過改變組織的超聲特性(如背向散射系數、衰減系數、聲速及非線性效應等)從而使所在部位的回聲信號顯著增強，可以得到更為豐富的信息以輔助診斷。超聲造影劑的發展已經經歷了兩代：第一代造影劑是在空氣氣泡外圍包裹一層白蛋白、脂類、聚合物或表面活性劑作為膜殼，穩定性好，尺寸小，因此微泡經過靜脈注射后，通過肺循環到達左心室及外周血管，從而使其顯影，但因增強效果微弱，持續時間短，診斷價值不大；第二代是含氟碳氣體的微泡超聲造影劑，氟碳氣體的分子量比空氣大得多，具有較低的溶解度和彌散度，在微泡中不易擴散，同時它是惰性氣體，在體內可保持良好的穩定性，因此制備的第二代微泡造影劑不僅增強效果顯著，而且持續時間明顯延長，對多種疾病具有明確的診斷價值。

超聲造影劑研制的重要方向是成膜材料的改進，目的是使超聲造影劑更加安全，功能性更強，從而在各種疾病的診斷和治療中可以發揮更重要的作用。目前成膜材料主要包括以下幾種：蛋白質類，磷脂類，高分子聚合物類，表面活性劑類。基于以上膜材料的超聲造影劑的應用依然局限于超聲信號的對比增強，在反映病理信息的功能成像方面進展緩慢。例如：利用靶向超聲微泡造影劑，可對體內組織器官微觀病變進行分子水平成像，對疾病的診斷、治療具有十分重要的意義。靶向微泡造影劑的制備一般通過在造影劑上連接抗體或配體等靶分子，其在體內與特定細胞表達的抗原或受體進行結合，進而實現靶向顯影。但是目前仍存在許多尚需解決的問題：超聲造影劑與靶向分子的偶聯技術不成熟，制備過程繁瑣，且重復性差；靶分子與受體結合的靈敏度低，靶向結合的效率有待提高；靶向超聲造影劑在體內循環時間短，很容易被免疫清除等。

在與研制超聲造影劑類似的領域，如納米材料領域中，同樣面臨著安全性差和功能性不足的問題。在新型納米材料的研究過程中，人們嘗試用新型仿生材料對納米材料進行偽裝，使納米材料成為自體物質從而避開免疫系統的識別。在眾多仿生材料中，細胞膜是一種可賦予納米粒獨特生物學性質的材料。通過將細胞膜融合于納米粒表面，可使納米粒具備原細胞復雜而獨特的表面理化性質，同時大致維持細胞膜原有天然結構完整性和功能活性。這種直接將細胞膜與納米粒結合的方法，不僅可減少體內非特異性蛋白質對納米粒的吸附，而且制備工藝相對簡單。許多臨床前研究已經證實細胞膜偽裝的納米材料可以對癌癥、動脈粥樣硬化等進行特異性分子顯像。

基于以上考慮，我們開發了使用天然細胞膜代替人工合成的脂質來制備得到新型超聲造影劑，由于其大致可維持細胞膜原有天然結構完整性和功能活性，可以在病人體內參與生理和病理過程，直接反映出疾病發生的位置、進程以及程度等的關鍵信息；另外，由于天然細胞膜取自病人本身，絕對安全，具有先天的免疫相容性，可以高效避免免疫清除。

發明內容

本發明的目的是提供一種從天然細胞膜衍生的新型超聲造影劑以及這類新型造影劑的制備方法。

本發明的另一目的是提供上述從天然細胞膜衍生的新型超聲造影劑在心血管疾病和癌癥等各種疾病中的應用。