[發明專利]一種艾代拉里斯制備方法

有效

• 申請號: 201810208404.8
• 申請日: 2018-03-14
• 公開（公告）號: CN108409740B
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 陳志遠;顧惠雯;張立潔;孫雅泉
• 申請（專利權）人: 鹽城師范學院;南京工業大學大豐海洋產業研究院
• 主分類號: C07D473/34
• 分類號: C07D473/34;A61P35/00
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

1.一種艾代拉里斯的合成方法，其特征在于，所述方法的反應路線為：

式中R₁基為烷基、鹵代烷基、苯基或芳香族取代基；式中R₂為芐基、三苯甲基、乙酰基、鄰苯二甲酰基、對甲苯磺酰基、三氟乙酰基、鄰硝基苯磺酰基、對硝基苯磺酰基、特戊酰基、芐氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基或三甲基硅乙氧羰基；

包括以下步驟：

步驟(1):由化合物A在溶劑A中，加入縛酸劑后，和B發生親核取代反應得到中間體C；

步驟(2)：化合物C在適當的酸或堿作用下水解成中間體D；

步驟(3)：中間體D與化合物E縮合得到中間體F；

步驟(4)：中間體F在適當的溶劑C中，在六甲基二硅胺(HMDS)/路易斯酸的催化體系下關環反應得到最終產物艾代拉里斯。

2.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(1)中的反應溫度為60～110℃，所述縛酸劑為有機堿或無機堿，所述有機堿為三甲胺、三乙胺、三丙胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基瑪琳、4-甲氨基吡啶或二異丙基乙基，所述無機堿為碳酸納、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。

3.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(2)中的反應溫度為20～80℃，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或高碘酸鈉，酸為硫酸、鹽酸或高錳酸。

4.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(3)中的中間體D反應制備中間體F，是在溶劑B中，在堿與羧酸活化劑存在或在堿與縮合劑存在下，與化合物E反應得到的。

5.根據權利要求4所述方法，其特征在于，所述羧酸活化劑為氯甲酸烷基酯、三甲基乙酰氯、2,4,6-三氯苯甲酰氯或三甲基乙酸酐，所述氯甲酸烷基酯為氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸異丁酯，所述羧酸活化劑的用量相對中間體D的0.8～1.5倍的摩爾當量。

6.根據權利要求4所述方法，其特征在于，所述縮合劑為碳化二亞胺型縮合劑、磷正離子型縮合劑、脲正離子型縮合劑，所述碳化二亞胺型縮合劑為N,N’-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、羰基二咪唑(CDI)或N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)；所述磷正離子型縮合劑為苯并三唑-1-三(三甲氨基)-六氟磷酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷或三吡咯烷基溴化磷六氟磷酸鹽；所述脲正離子型縮合劑為1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羥基苯并三氮唑、、6-氯-1-羥基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯或苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯，所述縮合劑的用量應該在相對中間體D的0.8～1.5倍的摩爾當量。

7.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(3)中的反應溫度為20～90℃。

8.根據權利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟(4)中的六甲基二硅烷的用量相對于中間體F的2～8倍的摩爾當量；所述路易斯酸為弱路易斯酸，所述弱路易斯酸為氯化鋅、三氟甲磺酸鋅、對甲苯磺酸或碘。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，R₁基為甲基、乙基或丙基。