[發(fā)明專利]酪氨酸激酶抑制劑凡德他尼及其關(guān)鍵中間體的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810208319.1
• 申請日: 2018-03-14
• 公開（公告）號: CN108558828A
• 公開（公告）日: 2018-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 縱朝陽;孫雅泉;顧夢婷;季金玉;石云龍
• 申請（專利權(quán)）人: 鹽城師范學院;南京工業(yè)大學大豐海洋產(chǎn)業(yè)研究院
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07C257/12;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

1.一種酪氨酸激酶抑制劑凡德他尼及其關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于，所述通過先合成化合物再經(jīng)過氯化，以及與胺反應，得到式I所述的化合物；其中，是I為

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法是以化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7和化合物8中的任意一種或者多種化合物為起始原料或者中間體來制備式I所示化合物；

其中，式I為

其中化合物1為

化合物2為

化合物3為

化合物4為

化合物5為

化合物6為

化合物7為

化合物8為

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述制備方法包括如下步驟(a)至步驟(f)中的任意一個或者多個步驟：

步驟(a)：化合物1在在堿和/或相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，與鹵化芐反應生成化合物2；

步驟(b)：化合物2在混酸中硝化得到化合物3；

步驟(c)：化合物3在金屬催化劑存在下經(jīng)加氫還原得到化合物4；

步驟(d)：化合物3在溶劑中且在催化劑存在下和原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反應得到化合物4；

步驟(e)：化合物4與化合物5反應成環(huán)得到化合物6；

步驟(f)：化合物6在堿和/或相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，與化合物7反應生成化合物8。

步驟(g)：化合物8在甲醛和甲酸存在下，脫Boc保護生成化合物9即凡德他尼。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)中的鹵化芐為碘化芐、溴化芐或者氯化芐，所述鹵化芐中的鹵元素為碘、溴或氯；所述堿是是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、氫氧化鋇，也可以是碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫，也可以是上述堿中的兩種或者多種堿混合物組成；所述相轉(zhuǎn)移催化劑是碘化物，所述碘化物為碘化鈉、碘化鉀、碘化銫、各種取代基的有機胺鹽的碘化物，所述取代基包含1～8個碳原子的各種脂肪族、脂環(huán)族、芳香族；所述化合物1與鹵化芐的質(zhì)量比為1：1～4。

5.跟據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟(b)中的混酸可以是濃硫酸和濃硝酸的混合物，也可以是醋酸與濃硝酸的混合物，也可以是濃硝酸與濃硫酸和醋酸的混合物；所述混酸中濃硝酸與濃硫酸體積比例為1～8：1，所述混酸中濃硝酸與醋酸體積比例為1～8：1。

6.跟據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟(c)中的金屬催化劑是PtO₂、5％Pd/C或0％Pd/C；所述反應中氫氣的壓力為1～8大氣壓，反應溫度為15～80℃；所述溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇的一種或多種；所述步驟(c)中的反應體系中加入酸，所述酸為有機酸或無機酸，所述有機酸為甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、三氟亞甲磺酸或?qū)妆交撬幔鰺o機酸為鹽酸、稀硫酸或磷酸；所述酸為鹽酸或硫酸，所述鹽酸的的濃度為25～35％，所述硫酸的濃度為10％-25％；所述酸也可以是氯化氫氣體在甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇的一種多種混合溶液形成的飽和溶液。

7.跟據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟(d)中的溶劑為甲苯、苯、乙腈、THF、醇類、醚類或烴類；所述化合物3與原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯的質(zhì)量比為1：1～4。

8.據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述步驟(e)中化合物5為(E)-N，N'-雙(4-溴-2-氟苯基)甲脒，所述(E)-N，N'-雙(4-溴-2-氟苯基)甲脒的制備方法為將4-溴-2-氟苯胺在適當?shù)娜軇┲校诖呋瘎┐嬖诘臈l件下，與原甲酸三乙酯反應，所述反應溫度為70～90℃，反應0.5-1h；收集生成的乙醇；接著升溫至100-110℃反應1-2h，反應結(jié)束后冷至室溫，置于冰浴中析出固體，過濾，濾餅用甲苯洗滌得到(E)-N，N'-雙(4-溴-2-氟苯基)甲脒。