[發明專利]基于酰腙鍵和親疏水自組裝的雙交聯雜化水凝膠、其制備方法及皮膚組織創面修復劑

在審

• 申請號: 201810203150.0
• 申請日: 2018-03-13
• 公開（公告）號: CN108525003A
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發明（設計）人: 李自伊;李志勇;陳永明;劉利新;林思羽
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61L26/00
• 分類號: A61L26/00;C08J3/075;C08J3/24;C08L5/08;C08L71/02
• 代理公司: 北京集智東方知識產權代理有限公司 11578
• 代理人: 陳亞斌;關兆輝

本發明涉及水凝膠制備領域，尤其涉及基于酰腙鍵和親疏水自組裝的雙交聯雜化水凝膠、其制備方法及皮膚組織創面修復劑。雙交聯雜化水凝膠原料包括：酰肼基修飾的透明質酸HAHZ和醛基修飾的聚氧化乙烯?聚氧化丙烯?聚氧化乙烯PFAH；HAHZ和PFAH的添加質量比例滿足：酰肼基取代度/醛基取代度的范圍為20?80％，水溶劑余量。本發明基于酰腙鍵和親疏水自組裝的雙交聯水凝膠充分結合了共價交聯及物理相互作用的優勢，制備的雙交聯雜化水凝膠，具有優良的自愈合特性，有利于解決醫用凝膠敷料受外力易碎的問題；具有一定的溫度響應性，具有優良的機械性能和原位成型特性，非常適宜于皮膚組織創面的修復護理或治療。

技術領域

本發明涉及水凝膠制備領域，特別是涉及基于酰腙鍵和親疏水自組裝的雙交聯雜化水凝膠、其制備方法及皮膚組織創面修復劑。

背景技術

高分子水凝膠是由高分子組分經化學或物理交聯制備的三維網絡，經水溶脹后具有一定的機械強度與彈性。高分子按其來源可分為天然和合成兩大類。天然的親水性高分子包括多糖類(纖維素、淀粉、海藻酸、透明質酸，殼聚糖等)和蛋白類(膠原、明膠、聚賴氨酸、聚谷胺酸等)。合成的親水高分子包括聚醇類(聚乙二醇)、改性聚酯(聚氨酯、親水改性聚己內酯、聚乳酸等)、丙烯酸及其衍生物類(聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酰胺，聚N-聚代丙烯酰胺等)及其共聚物等。高分子水凝膠的交聯結構可以由物理相互作用、共價鍵以及動態共價鍵來完成。物理相互作用主要包括：鏈纏結、氫鍵、疏水相互作用、靜電相互作用、超分子相互作用等；動態共價鍵包括雙硫鍵、席夫堿以及酰腙鍵等；另外，一些特殊的物理或化學鍵合形式也得到關注，比如滑環交聯結構、微晶結構等。

作為一種軟、濕材料，高分子水凝膠用于臨床醫療的案例已不再罕見，該技術與醫療的結合方式主要有以下幾種：①組織植入物制備(骨骼、牙齒、軟組織器官等)；②藥物載體與傳輸；③外用醫療材料如皮膚修復與護理等。應用于皮膚燒傷、機械損傷或慢性病潰瘍創面，可以用于降低創面溫度，阻隔細菌，吸收滲液，減輕疼痛，阻止創面傷加深，以及加速創面愈合，縮短治療周期，減輕瘢痕增生等。

目前高分子水凝膠在軟組織修復中的應用受到廣泛關注與研究，但其成分與結構復雜，也存在機械強度、結構與綜合性能等無法統一與共同提高等挑戰，有待進一步完善：①對于物理相互作用作為交聯點的水凝膠，其強度相對脆弱，不利于其在臨床上的推廣與商品化；②對于共價鍵作為交聯點構建的水凝膠，不具有自修復性與可塑性，其機械強度提高的時候，必然對應交聯度的提高，但提高交聯度會導致水凝膠網絡尺度太低，影響細胞的浸潤與遷移；③此外，多數高分子材料的分子量太高，降解速度過快或過慢，不可控，或其生物相容性不佳，也制約著其在醫學領域中的應用。

發明內容

(一)要解決的技術問題

本發明的目的是提供基于酰腙鍵和親疏水自組裝的雙交聯雜化水凝膠、其制備方法及皮膚組織創面修復劑，解決上述至少一個技術問題。

(二)技術方案

為了解決上述技術問題，本發明提供一種基于酰腙鍵和親疏水自組裝的雙交聯雜化水凝膠，其原料包括：酰肼基修飾的透明質酸HAHZ和醛基修飾的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯PFAH；HAHZ和PFAH的添加質量比例滿足：酰肼基取代度/醛基取代度的范圍為20-80％，水溶劑余量。

本方案中，酰腙鍵為可逆動態共價鍵，基于可逆動態共價鍵制備的水凝膠交聯點的化學動力學在反應物與產物間轉換并達到化學平衡狀態，使得制備的水凝膠具有自愈合的特性，有利于解決目前的水凝膠醫用敷料面臨的受外力易碎問題。聚氧化乙烯(PEO)-聚氧化丙烯(PPO)-聚氧化乙烯(PEO)三嵌段共聚物，各嵌段分子鏈可以調整，PEO鏈段親水易溶于水，PPO鏈段疏水難溶于水，該組分在水中易自組裝形成膠束。使得該水凝膠具有良好的快速原位成型特性，更有利于貼合各種不規則的傷口，該水凝膠所具有的特殊結構使得其對于組織修復具有良好的效果。

在一些實施例中，優選為，所述酰肼基修飾的透明質酸中酰肼基的取代度為1.0-50％。