[發(fā)明專利]20-脫氧巨大戟二萜醇在制備抑制HBV復(fù)制的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810198418.6
• 申請日: 2018-03-12
• 公開（公告）號: CN110251495B
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡接力;黃愛龍;魏霞飛
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: A61K31/122
• 分類號: A61K31/122;A61P31/20
• 代理公司: 重慶市前沿專利事務(wù)所(普通合伙) 50211
• 代理人: 鄒曉艷

本發(fā)明公開了一種20?脫氧巨大戟二萜醇在制備抑制HBV復(fù)制的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明以該細(xì)胞模型為篩選工具，篩選到的天然化合物20?脫氧巨大戟二萜醇，經(jīng)研究表明，該化合物在細(xì)胞中，具有良好的抑制HBV復(fù)制的活性，進一步的作用機制研究顯示，其作用機制是影響HBC二聚體形成，從而影響了核衣殼的形成；可將20?脫氧巨大戟二萜醇用于乙肝治療的研究中，開發(fā)新的以核衣殼作為靶點的抗HBV治療藥物，靶向核衣殼的藥物既可能有效抑制病毒復(fù)制，又從藥理上區(qū)別于現(xiàn)有核苷類藥物，因而可能與核苷類藥物聯(lián)合使用或者在對核苷類藥物耐藥后進行替代治療，同時緩解現(xiàn)有藥物的耐藥問題。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于分子生物學(xué)領(lǐng)域，涉及一種天然化合物在抑制HBV復(fù)制中的應(yīng)用，具體涉及20-脫氧巨大戟二萜醇在抑制HBV復(fù)制的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，其涉及范圍廣泛，全球有近4億慢性感染患者，而慢性HBV感染可以導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌等嚴(yán)重后果，每年因此死亡者近百萬。

目前，用于乙肝治療的藥物主要包括α干擾素(IFN-α，PEG-IFNα)和6種核苷(酸)類似物(拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋、替諾福韋阿拉酚胺)。長效干擾素(PEG-IFNα)治療48周后，僅少數(shù)患者可獲得持續(xù)應(yīng)答，且副作用明顯。核苷(酸)類似物在大多數(shù)患者中均表現(xiàn)出較強的病毒抑制效果，它們可在一定時期內(nèi)降低多數(shù)患者的血清HBV載量，改善轉(zhuǎn)氨酶水平及肝臟組織學(xué)表現(xiàn)。然而，核苷(酸)類藥物治療也存在一些問題，包括停藥后的反彈問題，長期用藥篩選耐藥突變株從而導(dǎo)致的耐藥問題。總之，現(xiàn)有治療藥物還遠不足以徹底解決乙肝問題，開發(fā)新型抗HBV藥物已成為目前乙肝研究領(lǐng)域的當(dāng)務(wù)之急。

開發(fā)新型抗HBV藥物要瞄準(zhǔn)新型靶點，而核衣殼是理想的抗病毒靶點。乙肝病毒的組分有多種，有效的藥物應(yīng)該針對其中至關(guān)重要的因子。除了HBV DNA聚合酶，由核心蛋白所組成的核衣殼是HBV復(fù)制過程中的另一關(guān)鍵組分。核衣殼一方面作為HBV的重要結(jié)構(gòu)，包裝HBV前基因組RNA(pgRNA)，容納基因組DNA，另一方面也在病毒DNA復(fù)制過程中扮演重要的功能性作用。核衣殼缺失或功能缺陷，可導(dǎo)致病毒復(fù)制無法進行或者嚴(yán)重受損。因此，開發(fā)新的抗HBV治療藥物，核衣殼是一個很好候選靶點，因為靶向核衣殼的藥物既可能有效抑制病毒復(fù)制，又從藥理上區(qū)別于現(xiàn)有核苷類藥物，因而可能與核苷類藥物聯(lián)合使用或者在對核苷類藥物耐藥后進行替代治療。

HBV核衣殼由核心蛋白(HBC)組成。核衣殼的基本單位是HBC二聚體，一個核衣殼含有90或120個HBC二聚體。核衣殼的形成，大體上至少要經(jīng)過兩步過程，首先是由HBC單體形成二聚體，其次是二聚體間聚合形成多聚體乃至完整核衣殼。目前認(rèn)為，從二聚體到核衣殼的過程，首先要經(jīng)歷一個較緩慢的三聚化步驟，即所謂核化，接下來，是一個以該六聚體為核心的快速延伸相，迅速集結(jié)形成核衣殼。

從上述描述可知，無論其具體過程如何，一個核衣殼的形成，涉及到兩種不同的相互作用，其一，是核心蛋白單體間的相互作用，其二，是兩個二聚體之間的相互作用。與此相應(yīng)，從核衣殼的結(jié)構(gòu)中觀察HBC單體，可以看到其中至少有兩個相互作用界面，第一個位于二聚體內(nèi)部，另一個位于相鄰的兩個二聚體之間。從藥物開發(fā)的角度看，要干擾核衣殼的形成，可從兩個方面入手，一是干擾核心蛋白單體間的相互作用，從而干擾二聚體的形成，二是干擾二聚體之間的相互作用，從而干擾二聚體的多聚化過程。