[發(fā)明專利]苯并六元環(huán)衍生物作為DPP-4長效抑制劑的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810196518.5
• 申請日: 2018-03-09
• 公開（公告）號: CN110237068A
• 公開（公告）日: 2019-09-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李靜雅;趙文娟;趙振江;李丹
• 申請（專利權(quán)）人: 山東百極地長制藥有限公司;李靜雅;趙文娟;翟立
• 主分類號: A61K31/353
• 分類號: A61K31/353;A61P7/10;A61P29/00;A61P3/10;A61P1/00;A61P3/04;A61P3/00
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;徐迅

本發(fā)明提供下式I所示化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，或其光學(xué)活性異構(gòu)體或溶劑化物在制備DPP4長效抑制劑中的用途

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域；具體地說，本發(fā)明涉及作為DPP-4長效抑制劑的新型苯并六元環(huán)衍生物及其在制備治療或預(yù)防二肽基肽酶-4(DPP-4)相關(guān)疾病的藥物，或作為利尿劑或治療和預(yù)防炎癥的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會的最新統(tǒng)計，目前我國糖尿病患者已高達(dá)1.14億，居全球首位。目前，市場上主流的2型糖尿病降糖藥物包括胰島素和口服降糖藥兩大類。傳統(tǒng)的口服降糖藥有磺酰脲類、格列奈類、雙胍類、噻唑烷二酮類和-葡萄糖苷酶抑制劑，雖然這些藥物能控制血糖水平，但長期服用治療效果有限且耐受性不佳，大多數(shù)具有比較嚴(yán)重的副作用，例如胃腸道毒性、體重增加、水腫、低血糖等。

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑通過間接的抑制胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和葡萄糖依賴促胰島素肽(GIP)降解，從而增加胰島素分泌以調(diào)節(jié)血糖平衡。和傳統(tǒng)降糖藥相比，DPP-4抑制劑沒有明顯的體重增加、低血糖和胃腸道不適現(xiàn)象。研究還表明DPP-4抑制劑可通過促進(jìn)β細(xì)胞增殖、甚至修復(fù)受損β細(xì)胞而徹底治愈糖尿病等良好的安全性優(yōu)勢。因此，被認(rèn)為是本世紀(jì)最有前景的2型糖尿病治療藥物。

國際上各制藥公司和研究機(jī)構(gòu)均積極研發(fā)DPP IV抑制劑藥物。至2015年，世界上有10個小分子DPP IV抑制劑上市，然而，其中僅有兩個長效DPP IV抑制劑于2015年在日本上市，分別為曲格列汀和奧格列汀，服藥一次就可穩(wěn)定血糖一周，優(yōu)勢明顯。

目前長效抑制劑僅在日本上市，尚未進(jìn)入中國，研發(fā)長效DPP-4抑制劑值得持續(xù)關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種長效的DPP-4抑制劑，從而能夠用于治療或預(yù)防二肽基肽酶-4(DPP-4)相關(guān)疾病的藥物，或作為利尿劑或治療和預(yù)防炎癥的藥物。

在第一方面，本發(fā)明提供式I所示化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，或其光學(xué)活性異構(gòu)體或溶劑化物在制備DPP4長效抑制劑中的用途：

在具體的實(shí)施方式中，所述DPP4長效抑制劑是抑制DPP-4的藥物、治療或預(yù)防二肽基肽酶-4(DPP-4)相關(guān)疾病的藥物，或作為利尿劑或治療和預(yù)防炎癥的藥物。

在具體的實(shí)施方式中，所述二肽基肽酶-4(DPP-4)相關(guān)的疾病是糖尿病、糖耐量異常、腸道病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病、肥胖或代謝綜合征。

在具體的實(shí)施方式中，所述糖尿病是非胰島素依賴的2-型糖尿病。

在具體的實(shí)施方式中，所述DPP4長效抑制劑：

1)在單次給藥后48小時內(nèi)，可明顯抑制正常ICR小鼠的體內(nèi)DPP-4活性，0.3mg/kg和1mg/kg在給藥后對DPP-4抑制效果(>80％)持續(xù)至給藥后72小時以上；

2)可抑制ob/ob小鼠體內(nèi)DPP-4活性，以0.3mg/kg給藥后對DPP-4抑制(>60％)持續(xù)達(dá)168h；1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg對DPP-4抑制(>90％)效果一直持續(xù)至給藥后168h；

3)可抑制食蟹猴體內(nèi)DPP-4活性，以10mg/kg、20mg/kg劑量給藥可抑制食蟹猴體內(nèi)DPP-4活性(>50％)達(dá)到168h。

在具體的實(shí)施方式中，所述DPP4長效抑制劑是適于口服的劑型，包括但不限于片劑、溶液劑、混懸液、膠囊劑、顆粒劑、粉劑。

在第二方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物是DPP4長效抑制劑，其包括式I所示化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，或其光學(xué)活性異構(gòu)體或溶劑化物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。