[發明專利]土槿皮乙酸在制備用于治療肺纖維化疾病藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810196384.7
• 申請日: 2018-03-09
• 公開（公告）號: CN108524496A
• 公開（公告）日: 2018-09-14
• 發明（設計）人: 饒子和;漆敏;楊誠;周紅剛;林剛;周云云;劉帥帥;毛家賀;黃夢瑩;黃凱
• 申請（專利權）人: 天津國際生物醫藥聯合研究院
• 主分類號: A61K31/366
• 分類號: A61K31/366;A61P11/00
• 代理公司: 北京德恒律治知識產權代理有限公司 11409
• 代理人: 章社杲;盧軍峰

本發明提供了一種土槿皮乙酸在制備用于治療肺纖維化疾病的藥物中的應用，其中，土槿皮乙酸的結構如下式(I)所示：本發明的研究表明，土槿皮乙酸對肺纖維化有良好的功效，無不良反應，可減緩博萊霉素誘導的小鼠肺纖維化，在治療、緩解或改善肺纖維化疾病方面具有良好的應用前景。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體地，涉及一種土槿皮乙酸在制備用于治療肺纖維化疾病藥物中的應用。

背景技術

肺纖維化是多種間質性肺疾病(interstitial lung diseases，ILDs)的最后階段，其特征是肺實質被破壞并且細胞外基質沉積在肺間質及肺泡腔內。特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是最常見的彌漫性肺纖維化疾病，至今病因不明、發病機制不清、缺乏有效的治療手段，中位生存期僅3-5年。傳統觀點認為IPF是由慢性炎癥引起，然而活組織檢查沒有顯示明顯炎癥，在疾病早期也很少有突出的炎癥跡象，并且臨床上抗炎治療收效甚微。該病好發于 50～70歲，特別是有過吸煙史的人群，男性高于女性。隨著大氣的污染、環境的惡化，流行病學資料報告顯示近年來發病率有上升趨勢。目前統計IPF的發病率為6.8-16.3/10萬，患病率為14-42.7/10萬，近年來患病人群呈不斷上升趨勢。患病人數全球保守估計5000萬，預計我國有IPF患者60萬左右。每年IPF 死亡病例達40000例。

近年來，針對IPF的臨床試驗藥物包括糖皮質激素、秋水仙堿、環孢素A、乙酰半胱胺酸、波生坦、依那西普、抗凝劑、吡非尼酮及伊馬替尼等等，但IPF 患者對激素和各種藥物的治療反應普遍較差，目前尚無能確切改善患者最終預后的藥物，美國胸科醫師學會(ATS)的IPF指南中指出，IPF病人到病情晚期唯一值得推薦且有效的治療便為肺移植，但由于手術治療費用昂貴、技術程度復雜、供者肺組織來源緊缺、器官移植倫理學及醫療法律法規不健全等因素的存在，限制了肺移植作為IPF患者治療方法在我國的開展。

目前針對該病的上市藥物只有兩個，分別是羅氏的吡非尼酮和勃林格殷格翰的尼達尼布，但都不能有效提高患者生存期，治療費用高，且臨床需求遠未得到滿足。因此闡明肺纖維化的發生發展機制，探索新的潛在的藥物靶點，開發出針對肺纖維化的療效確認、相對安全、價格合理的藥物具有重要的社會意義和醫學意義。

土槿皮乙酸(Pseudolaric acid B，PAB)為松科植物金錢松(PseudolarixKaempferi Garden)的干燥根皮或近根樹皮中提取出來的新型二萜酸化合物。藥理學研究表明土槿皮乙酸具有抗真菌、抗血管生成、抗微管、抗腫瘤等作用，目前已作為抗真菌藥物廣泛使用。但截至目前，尚無土槿皮乙酸可減緩特發性肺纖維化的相關報道。

發明內容

針對以上問題，本發明提供了一種土槿皮乙酸在制備用于治療肺纖維化疾病的藥物中的應用，其中，所述土槿皮乙酸的結構如下式(I)所示：

在以上應用中，所述肺纖維化疾病為特發性肺纖維化疾病。

在以上應用中，所述土槿皮乙酸的劑量為5mg/kg～15mg/kg。

本發明還提供了一種治療肺纖維化疾病的藥物，包括：土槿皮乙酸或土槿皮乙酸在藥學上可接受的鹽、酯、水合物以及輔料。

在以上藥物中，所述肺纖維化疾病為特發性肺纖維化疾病。

在以上藥物中，所述土槿皮乙酸在藥學上可接受的鹽包括有機鹽和無機鹽。

在以上藥物中，所述有機鹽包括甲磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、對甲基苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、乳酸鹽和苯甲酸鹽；所述無機鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽。