[發(fā)明專利]硼的酯和酸化合物的合成

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810192292.1
• 申請日: 2005-03-24
• 公開（公告）號: CN108329337B
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發(fā)明（設(shè)計）人: I·弗瑞瑟·皮克斯吉爾;約翰·比斯霍普;克里斯多夫·寇爾納;珍－馬克·高曼姿;艾奇·吉瑟;羅伯特·賀特;文斯·艾默斯卡都;史蒂芬·蒙克;樓永;裘芬婷;維斯蘭納·R·庫爾卡尼
• 申請（專利權(quán)）人: 千禧藥品公司
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務(wù)所 11494
• 代理人: 封新琴

1.一種化學式(XIV)化合物或其硼酸酐的大規(guī)模制備方法，

該方法包括如下步驟：

(a)提供化學式(XV)硼酸鹽絡(luò)合物；

其中：

R³是離核基團；

Y是離核基團；和

M⁺為堿金屬；

(b)將所述化學式(XV)硼酸鹽絡(luò)合物與路易斯酸在生產(chǎn)化學式(XVI)硼酸酯化合物的條件下進行接觸；

所述接觸步驟在包括如下的反應混合物中進行：

與水低互溶的醚溶劑和配位助溶劑，其中所述與水低互溶的醚溶劑選自叔丁基甲醚、叔丁基乙醚、叔戊基甲醚、異丙醚及其混合物；

(c)用化學式M¹-N(Si(R⁶)₃)₂試劑處理化學式(XVI)硼酸酯化合物，其中，M¹是堿金屬，且各R⁶獨立地選自烷基、芳烷基和芳基，其中所述芳基或芳烷基的芳基部分任選被取代，以生成化學式(XVII)化合物：

(d)除去所述(R⁶)₃Si基團以生成化學式(XVIII)化合物：

或其酸加成鹽；

(e')將所述化學式(XVIII)化合物與化學式(XIXa)化合物偶聯(lián)：

其中：X是離去基團，以形成化學式(XXIII)化合物：

和

(f’)將所述硼酸基團脫保護，以生成所述化學式(XIV)化合物或其硼酸酐，

其中“大規(guī)模”是指使用至少五摩爾的至少一種起始物的反應。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于至少具有下述(1)-(3)特征之一：

(1)所述化學式(XV)硼酸鹽絡(luò)合物中，R³和Y都為氯；

(2)所述偶聯(lián)步驟(e')包括下述步驟：

(i)在2-(1H-苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)和溶于二氯甲烷的叔胺的存在下，將所述化學式(XVIII)化合物與X是OH的化學式(XIXa)化合物偶聯(lián)；

(ii)進行溶劑交換以用乙酸乙酯替換二氯甲烷；和

(iii)水洗所述乙酸乙酯溶液；

(3)所述硼酸脫保護步驟(f’)包括如下步驟：

(i)提供包括所述化學式(XXIII)化合物、有機硼酸吸收劑、C_1-6烷醇、C_5-8烴溶劑和含水無機酸的雙相混合物，其中所述有機硼酸吸收劑選自脂族基、芳基或芳脂族硼酸；

(ii)攪拌該雙相混合物以生成所述化學式(XIV)化合物；

(iii)分離其溶劑層；和

(iv)將所述化學式(XIV)化合物或其硼酸酐用有機溶劑萃取。